Новое обострение на восточной границе началось в 647 г. Арабы во главе с эмиром Сирии Муавией и Хабибом ибн Масламой вторглись одновременно в византийскую Каппадокию и Армению, подвергнув обе страны опустошению. Кесария сдалась без сопротивления, заплатила выкуп и избежала разграбления. Муавия также осаждал Аморий, но успеха не достиг. Тем не менее, с этого времени центральная часть Малой Азии (Каппадокия, Ликаония, Фригия, Лидия) превратилась в район регулярных нападений со стороны мусульман. Из этого региона многих жителей увели в плен, города пустели, что постепенно ослабляло оборонительные возможности византийцев на восточной границе и означало неуклонный рост угрозы прорыва арабов по суше к окрестностям Константинополя. В 649 г. арабы во главе с Муавией впервые предприняли морской поход, что стало ещё одним ударом по Византии, которая за несколько предыдущих столетий привыкла к господству своего флота на всём Средиземноморье. В 649 г. Муавия с моря захватил митрополию Крита Констанцию, некоторое время жил во дворце наместника и разграбил значительную часть острова. В 651 г. Констант II Погонат направил в Дамаск посла Теодороса (Феодора) Рштуни, который заключил перемирие с арабами на три года. Вскоре постоянные набеги арабов на Армению вынудили Феодора Рштуни признать их формальный сюзеренитет и вступить с ними в союз. Это вызвало возмущение значительной части армянской знати и народа. Констант II Погонат попытался сохранить своё влияние в Армении и вскоре двинул туда войско. В Карине (Феодосиополе) его встретила большая часть армянской знати и присягнула ему на верность. Констант II Погонат некоторое время жил в Двине во дворце католикоса Нерсеса и, по сведениям Себеоса, даже причащался с ним из одной чаши. Итогом похода стал фактический раздел Армении на две сферы влияния. Области Тайк, Айрарат, Великая и Малая Армении, находившиеся под властью Мушега Мамиконяна, остались под протекторатом Византии, восточные регионы, где сохранил власть Теодорос Рштуни, перешли под протекторат мусульман. Впрочем, нападение арабов в 654 г. заставило Мушега Мамиконяна также перейти под протекторат мусульман. В 654 г. арабы разграбили Родос. В 655 г. Констант II Погонат собрал главные силы византийского флота и лично повёл их в сражение у гавани Финика (побережье Ликии). Однако арабский флот Абулафара оказался настолько силён, что одержал победу над византийцами; Констант II Погонат едва спасся, успев перейти с атакованного флагманского корабля на другое судно. Арабы не смогли воспользоваться своей победой из-за междоусобицы, вспыхнувшей в их владениях после гибели халифа Усмана в 656 г. Вскоре они почувствовали себя ослабленными, и около 659 г. Муавия заключил новый мирный договор с Константом II Погонатом, по которому обязался выплачивать Византии каждый день по 1 тыс. монет и отдавать раба и коня. В это же время армяне разорвали отношения с мусульманами и вновь заключили союз с Византией. Констант II Погонат утвердил Амазаспа Мамиконяна главой армян, пожаловал ему сан куропалата и отправил в подарок серебряный трон.