С 480 гг. шахский двор при Перозе, Балаше, Каваде I и Джамаспе начал всё более последовательно поддерживать несториан и подвергать жестоким гонениям монофизитов, которым был оставлен лишь город Тагрит (ныне Тикрит, Ирак). В 485 г. католикос Акакий пошёл на соглашение с Бар Саумой, и в 486 г. на Соборе в Селевкии-Ктесифоне Церковь Востока приняла несторианство. Те же решения были, в основном, подтверждены Соборами в 497 и 499 гг. Тем самым христиане Ирана окончательно отмежевались от церкви в Византии и получили легальный статус в Сасанидской державе. Католикосы Бабай (497–503 гг.), Шила (503–523 гг.) и Елише (523–537 гг.) пользовались влиянием при дворе Кавада I. С поддержкой Кавада I католикосу Елише удалось справиться с угрозой раскола в церкви, которая возникла после того, как некий Нарсе был провозглашён католикосом в Селевкии-на-Тигре и некоторое время противостоял официальной церковной иерархии, назначая своих епископов. На рубеже V–VI вв. финансовое и внешнеполитическое положение Ирана оставалось нестабильным. Кавад I был вынужден выплачивать большую дань своим союзникам-эфталитам и одновременно содержать крепости в районе современного Дербента на Кавказе, которые сдерживали нападения гуннов со стороны восточно-европейской равнины. Кавад I обратился за помощью к византийскому императору Анастасию I, предложив ему выделить средства для совместной обороны перевалов Кавказа, но получил отказ. Летом 502 г. Кавад I неожиданно вторгся в пределы Византийской империи, захватил и разграбил крепости Феодосиополь (ныне Эрзурум, Турция) и Мартирополь (ныне Сильван, Турция) в Западной Армении. Осенью 502 г. Кавад I осадил Амиду (ныне Диярбакыр, Турция) и, несмотря на упорную оборону гарнизона и жителей, в начале 503 г. овладел городом. Уже летом 503 г. Кавад I был вынужден прекратить активные действия против Византии и направить главные силы в Закавказье и Северный Иран, чтобы противостоять нападению гуннов-сабиров с севера, война с которыми продолжалась до 510 г. Кроме того, вероятно, добившись быстрых успехов в 502–503 гг. и получив хорошую добычу, Кавад I потерял интерес к противостоянию с Византией, которое в дальнейшем уже не сулило выгод. В 503–504 гг. византийцы пытались перехватить инициативу у персов, осаждали Амиду и совершали нападения на приграничные персидские районы. Осенью 504 г. было заключено перемирие, и персы оставили Амиду. В 506 г. война завершилась договором, который сохранил территориальный status quo. Новое обострение отношений с Византией началось в 519 г., когда Кавад I потребовал от византийского императора Юстина I возобновить выплаты средств на содержание кавказских проходов. Вновь получив отказ, Кавад I организовал военное и дипломатическое давление на Византию, хотя открыто войну некоторое время не начинал. Несколько лет обе стороны ограничивались взаимными набегами небольших отрядов на приграничные районы и втайне друг от друга вели интенсивные переговоры с вождями гуннов-сабиров, стремясь привлечь их на свою сторону. Около 521 г., во время встречи с вождём Зилгвином в Закавказье, Кавад I узнал о параллельных переговорах гуннов с византийцами и приказал убить вождя.