Исследователи полагают, что последним значительным событием в истории нижней церкви базилики священномученика Климента в Риме был совет 1099 г., на котором титулярный кардинал базилики Райнерий-ди-Бледа был избран главой Римской церкви (папа Пасхалий II; 1099–1118 гг.). Сразу после выборов папы древняя базилика оказалась заброшена, её засыпали, на её основании возвели базилику, освящённую в 1118–1119 гг. Средневековую базилику исследователи считают примером возрождения в римской архитектуре XII в. раннехристианских традиций. Надпись на епископском троне в алтаре сообщает, что «начал и завершил работы» в базилике кардинал Анастасий (ум. около 1125 г.); освящение, по мнению исследователей, совершил папа Геласий II (1118–1119 гг.). Трёхнефная одноапсидная (диаметр апсиды 8,47 м) базилика по плану аналогична нижней церкви, но значительно меньше по размеру: она занимает центральный и южный нефы раннехристианской предшественницы. Вход устроен с западной стороны. Центральный неф (ширина 21,69 м) отделён от боковых (ширина южного 5,73 м, северного 3,74 м) аркадой, опирающейся на восемь колонн с каждой стороны. В центре ряд колонн прерывается мощными прямоугольными опорами (столпами), что исследователи считают характерным для средневековых римских храмов. Все колонны, базы и капители (так же как в нижнем храме) – античные сполии. Высокие стены клеристория в верхней части прорезаны большими прямоугольной формы окнами – по три с каждой стороны (первоначально были более узкие, с циркульными завершениями, по пять справа и слева; переделаны в XVIII в.). Посреди центрального нефа напротив главного престола расположен средневековый хор, окружённый мраморными плитами (VI в.). Внутри хора с левой стороны – мраморный амвон (XII в.). Сень над престолом – произведение XIX в. Пол базилики (XII в.) выложен полихромным камнем в технике opus sectile в стиле косматеско. В 1702–1715 гг. по заказу папы Климента XI (1700–1721 гг.) базилика была отреставрирована. Новая орнаментальная декорация в стиле барокко выполнена по проекту архитектора К.С. Фонтаны. Первоначально мраморные разные по форме и стилю капители заменены стуковыми и однотипными ионическими. На стенах клеристория между окнами появились живописные панно со сценами из Жития священномученика Климента и священномученика Игнатия Богоносца. В XVIII в. был сделан деревянный кессонированный потолок. Боковые капеллы верхней церкви исследователи относят к XV–XIX вв.: великомученицы Екатерины Александрийской (XV в.), св. Иоанна Крестителя (XVI в.), Богоматери Царицы св. Розария (1715 г.), св. Доминика (XVIII в.), преподобного Кирилла (1882 г.). Капелла великомученицы Екатерины расписана фресками по заказу кардинала Бранды Кастильони; их создание связывают с итальянскими художниками эпохи Кватроченто Мазолино и Мазаччо. В XVIII в., во время обновления верхней церкви, были обнаружены и тогда же переписаны без изменения иконографии росписи в нижней части апсиды, над троном епископа (представление о них дают рисунки К.С. Фонтаны 1715 г.). В центр композиции помещён Христос, по сторонам от Него – разделённые пальмовыми деревьями изображения Богоматери и 11 апостолов в рост. Датировка первоначальной живописи затруднена из-за плохой сохранности красочной поверхности. Дж. Ллойд предполагал, что роспись относится к оригинальной декорации базилики начала XII в.; Андалоро предлагает датировать её концом XIII в. (?) и условно относить ко времени правления кардинала Джакомо Каэтани Томмасини.