Римский Мартиролог считает Луция первым епископом Кирены и отмечает его память 6 мая. Таким образом, Киренская (Киринейская) епископия является одной из древнейших епархий Александрийской православной церкви. После иудейского восстания 115–117 гг., которое нанесло огромный ущерб Кирене, город был отстроен императором Адрианом. Процветание города зависело от торговли зерном, маслом, сильфием (лекарственное растение, использовавшееся и как приправа) и перьями страуса, а также от разведения скота. О распространении в Киренаике ереси Савеллия исследователям известно из послания (около 260 г.) Александрийского епископа Дионисия Великого к Аммону, епискому Береники (ныне Бенгази). Исследователи считают, что эта ересь зародилась в городе Птолемаида в Киренаике. Однако о её распространении в Кирене нет сведений. Адресатом ещё одного письма святителя Дионисия, касающегося вопросов канонического права, был Василид, «епископ в Пентаполе», которого предположительно считают епископом Кирены. После землетрясения 262 г. Кирену восстановил император Клавдий II Готский, переименовавший город в Клавдиополь. В результате административной реформы Диоклетиана Кирена оказалась в составе провинция Ливия Верхняя (или Пентаполь), входившей в диоцез Восток. Кирена, которая была на протяжении столетий главным городом Киренаики, утратила этот статус в 297 г., когда административный центр провинции был перенесён в Птолемаиду. Однако плодородные окрестности и месторасположение Кирены на торговом пути обеспечили дальнейшее экономическое развитие города. В гонения Диоклетиана в Кирене пострадал епископ этого города Феодор (память 4 июля). К середине IV в. исследователи относят первые археологические свидетельства проживания христиан в Кирене – надписи на мозаичных полах дома Исихия. Серьёзные разрушения наносили городу землетрясения, наиболее мощное из которых произошло в 365 г. В конце IV в. Аммиан Марцеллин писал о запустении Кирены в результате землетрясений. С конца IV в. Киренаика страдала от нападений австуриан, а затем мазиков, но в состав Вандальского королевства эта территория не вошла. В конце IV – начале V вв. в Кирене проживал философ-неоплатоник, а затем христианский философ Синесий Киренский. В 399–402 гг. он был в составе посольства, отправленного к императору Аркадию в Константинополь с просьбами о снижении налогов в Кирене и о защите её от кочевых племён. Впоследствии Синесий стал епископом Птолемаиды (411 – около 413 гг.; ошибочно назван епископом Киренским в «Луге духовном»). Из писем Синесия исследователям известно о двух епископах Кирены, дяде и племяннике (оба носили имя Филон). Они сохраняли верность православию, несмотря на широкое распространение в регионе арианства. Филон Старший в 365/366 г. участвовал в поставлении православного епископа Сидерия на кафедру Палебиски.