В 1750 г. решением Польского сейма в подчинение Каменец-Подольскому монастырю были переданы все василианские монастыри Подольского воеводства. С 1759 г. при обители существовала школа богословия. До 1781 г. монастырский Троицкий храм одновременно являлся кафедральным собором, но с 1781 г. такой статус получил храм св. Иоанна Крестителя. В 1781 г. к Каменец-Подольскому монастырю был приписан ставший униатским бакотский Михайловский мужской монастырь с имениями (Бакота, Дурняковцы и Студеница). Униатский Троицкий монастырь просуществовал до конца XVIII в. По высочайшему указу от 12 апреля 1795 г. в Каменецкой области учреждалась Брацлавская и Подольская епархия. Тем же указом в епархии основывались мужские и женские обители «из лучших униатских монастырей». В ноябре того же года униатский Троицкий монастырь был обращён в православный. Из каменецких василиан в обители остался только один монах Иосиф Банульский, впоследствии перешедший в Каменец-Подольский монастырь «кармелитов босых». В 1805 г. Каменец-Подольский городской суд пересмотрел дело о выселении василиан из монастыря, признал пребывание в нём православных монахов незаконным и присудил вернуть его василианам. Только вмешательство департамента Сената, куда обратился православный епископ Иоанникий, прекратило спор, который длился долгое время: Сенат признал, что суд превысил свои полномочия. Троицкий монастырь остался православным и был включён в штат первоклассных, что было подтверждено решением Синода в 1842 г. С 1806 г. настоятели были одновременно ректорами Подольской духовной семинарии. По штату от 1 января 1842 г. в Каменец-Подольском монастыре разрешалось проживать наместнику, восьми иеромонахам, четырём иеродиаконам, трём монахам и пяти послушникам. Настоятели служили в сане архимандрита, с 1806 г. они также являлись ректорами Подольской духовной семинарии. В этот период над средокрестием Троицкой церкви появился деревянный купол православного храма. В 1835 г. епархиальный архитектор А. Островский разработал проект перестройки монастыря со сносом старой Свято-Троицкой церкви и строительством на её месте четырёхстолпного храма с большим центральным куполом и четырьмя угловыми главами-колокольнями в классицизирующем русско-византийском стиле с характерным куполом луковичной формы и такой же формы главами колоколен. По архитектуре и объёмно-пространственному решению храм напоминал Десятинную церковь в Киеве (1828–1842 гг.; архитектор Василий Петрович Стасов). Проект реконструкции Троицкого монастыря предусматривал перестройку келий и расширение обители на юг. Была присоединена соседняя усадьба с постройками, келии расположились в двухэтажном здании Г-образной формы. Но реконструкция не была проведена из-за недостатка средств, лишь на Свято-Троицкой церкви был возведён каменный купол на высоком барабане вместо деревянного. В 1838 г. в нижнем этаже монастырского корпуса была устроена тёплая церковь во имя преподобных Антония и Феодосия Печерских, которую в 1860 гг. перенесли на второй этаж. В те же годы вдоль восточной границы монастыря, выходившей на Зарванскую улицу, построили два одноэтажных флигеля, которые монахи сдавали в аренду под торговые лавки. Впоследствии они были объединены в один корпус. Каменец-Подольский монастырь возглавляли архимандриты: в 1796–1800 гг. Созонт (Сокольский), в 1800–1806 гг. Даниил (Натток-Михайловский; впоследствии архиепископ Могилёвский и Витебский), в 1806–1808 гг. Иннокентий (Ставницкий), в 1809–1813 гг. Стефан (Романовский), в 1813–1824 гг. Георгий (Ящуржинский; впоследствии архиепископ Тобольский и Сибирский),