В результате распада единого государства и невозможности противостоять внешней угрозе из юрисдикции ГПЦ постепенно вышли Западная Грузия (XV в.) – Абхазский (Западногрузинский) католикосат; омусульманившийся после набегов Тамерлана Северный Кавказ; Ахалцихский пашалык (XVII в.); Восточный Кахети (Элису и Чар-Белакани), а также юго-восточная часть Квемо-Картли (земли восточнее реки Дебеда, провинции Казахи и Шамшадило). В 1639 г. провинция Тори (Хеоба, Садгери, Гуджарети), входившая до этого в состав Самцхе и принадлежавшая Ацкурской епархии, отошла Картли. 1723–1747 гг. стали наиболее тяжёлыми в истории Картли. Политика османов и персов, набеги дагестанцев (лекианоба) и осетин (осианоба) опустошили край. Население Картли и Кахети вымирало: оно было обложено большой данью, разорялись целые области, жителей тысячами уводили в плен. Современник событий Вахушти Багратиони так писал об этом: «Не осталось жителей в Мухрани, Картли и Сацициано и местами также в Сабаратиано-Сомхити, кроме как в крепостях». «Демографическая ведомость» от 5 апреля 1770 г. свидетельствует о катастрофической ситуации, сложившейся в Квемо-Картли в конце XVIII в.: Ташири, Триалети и Каикули (Абоци) были полностью «разорёнными и обезлюдевшими»; в Сомхити население сократилось до 5%, в Сабараташвило – до 1%. В Картли стали переселяться армяне, осетины и тюркские племена. Из-за сокращения православной паствы епархии стали укрупняться, образовывались Манглисская и Тбилисская (XV в.), Тбилисская и Цалкская (XVII в.), Тбилисская и Болнисская (XVIII в.), Самтаврская и Болнисская (XVIII в.), Манглисcкая и Болнисская (XVIII в.), Тбилисская, Манглисcкая и Болнисская (начало XIX в.) епархии. В 1739 г. ущелье Садгери, долгое время считавшееся «ничьим», на которое претендовала Руисская епархия, а также принадлежавший Мцхетскому католикосу Гуджарети отошли Урбнисской епархии. После упразднения кафедр в Тбетской и Ишханской епархиях в Ахалцихском пашалыке паству на этих территориях стали номинально окормлять картлийские архиереи – Дманисский и Урбнисский, с временным изменением титулатуры – Тбетско-Дманисский и Урбнисско-Ишханский. В XVIII в. были упразднены епархиальные центры в Ахтале (исследователи полагают, что в 1710–1720 гг.; существовал проект перенесения кафедры из Ахталы в Атени, однако он не был приведён в исполнение), Цалке (1730–1740 гг.), Болнисском и Дманисском Сиони (1750–1760 гг.), Манглиси (конец 1760 гг.). К 1780 г. была восстановлена Манглисская кафедра, позже – Ахтальская. Сохранились сведения об Ахтальских архиереях: Софроме, который был пленён во время нашествия Омар-хана Аварского (1785 г.) и выкуплен из плена жителями Ахалцихе; Гедеоне (ум. в 1792 г.); Игнатии, оставившем кафедру в 1796 г.; Иоанне (ум. в 1798 г.). В 1802 г. по просьбе мастеров-греков во епископа Ахталы был рукоположён грек протосинкелл Иоаким (ум. в 1827 г.), настоятель монастыря Вардзиа в Имерети. К 1770 г. в несколько раз сократилась православная паства в Шида-Картли: в Руисской епархии – с 84 селений (по неполным данным за 1715 г.) до 46; в Цилканской – с 55 (1669 г.) до 46; в Урбнисской – с 30 (1712 г.) до 20; в Самтависской – с 70 (XV в.) до 17. В конце XVIII в. в Тбилисской епархии насчитывалось 18 селений, в Никозской – 8. Лучше обстояли дела в Самтаврской епархии, где было 60 селений.