От рук солдат Каракаллы в Александрии погибло несколько тысяч человек; были закрыты философские школы. Всех приезжих выслали из города; в их числе был Ориген, который переехал в Кесарию Палестинскую. Одной из основ религиозной политики Каракаллы стало признание общеримского статуса за египетским культом Исиды и Сераписа. Римские историки отмечают особое благоговение, с которым Каракалла участвовал в религиозных церемониях. В 215 г. в честь Исиды и Сераписа был возведён храм у подножия Квиринала в Риме, в который из Александрии перенесли некие реликвии. Во время пребывания в Александрии Каракалла почти постоянно находился в Серапеуме. Культ Сераписа он считал наиболее важным для империи, называл бога «Зевс Серапис Гелиос, непобедимый господь вселенной». На основе этого культа Каракалла собирался ввести почитание «единого бога» всех религий, в том числе иудеев и христиан. Исследователи полагают, что особым статусом при дворе Каракаллы пользовался также Дионис. Религиозные поиски и интерес к Востоку отразились на деятельности Юлии Домны, по заказу которой Флавий Филострат написал жизнеописание Аполлония Тианского. Этого гностика I в. двор Каракаллы воспринимал как пророка и крупного религиозного учителя и пропагандировал его почитание; Каракалла в его честь воздвиг храм. Римские историки сохранили свидетельства увлечений Каракаллы магией, он вызывал духов предков и т.п. Несмотря на жестокость Каракаллы, его имя не связывается с преследованиями христиан. В то же время предположение русского церковного историка Василия Васильевича Болотова об особом благоволении Каракаллы к христианам исследователи считают преувеличением. Положение церкви, пострадавшей в гонение императора Септимия Севера, было относительно спокойным, хотя во время резни в Александрии в 216 г., скорее всего, христиане также были в числе пострадавших. Существуют предположения о том, что эдикт 212 г. мог привести к новым гонениям, поскольку акт принятия римского гражданства, возможно, требовал совершения жертвоприношения римским богам. Тем не менее, прямых указаний на гонения христиан при Каракалле у исследователей нет. В 212 г. Тертуллиан написал послание к наместнику провинции Африка Скапуле с требованием прекратить преследование христиан. Исследователи полагают, что в послании речь шла о местном конфликте между властями и церковными общинами в карфагенской Африке, который тянулся в течение нескольких лет со времени правления Септимия Севера. Ситуация в других провинциях, по мнению исследователей, была более благоприятной. Христиане присутствовали уже и при дворе Каракаллы; по свидетельству Тертуллиана, его кормилица была христианкой. В это время в Александрии, крупном центре развития христианской учёности, действовала катехизическая школа во главе с Оригеном. Расцвета достигло литературное и богословское творчество Климента Александрийского. При Каракалле также были известны исследователям епископы Серапион Антиохийский, занимавшийся толкованием Нового Завета, Наркисс Иерусалимский, Берилл из Бостры Аравийской.