В 213 г. Каракалла провёл успешную кампанию против алеманнов, разгромил их на реке Майн (Германия), принял титул «Germanicus Maximus», хотя границы империи в результате войны не изменились. В 214 г. Каракалла отправился в путешествие по восточным провинциям и начал перебрасывать главные силы армии в Малую Азию и Сирию. В 216 г. он сместил царя Осроены Авгаря и упразднил царство. По мнению исследователей, в это же время из Эдессы был выслан сирийский учёный-гностик Бардесан, который пользовался почётом при дворе Авгаря. В 216 г. Каракалла развязал войну против Парфии, воспользовавшись междоусобной войной между царями Вологезом V и Артабаном V. Каракалла сохранял нейтральные отношения с Артабаном и выступил против Вологеза. Предлогом для нападения послужил отказ Вологеза выдать Каракалле армянского царя Трдата II, бежавшего в Иран. Армия Каракаллы прошла через Малую Армению в Мидию (Северо-Западный Иран), захватила и разграбила Арбелу (ныне Эрбиль, Ирак), но после того как Вологез выдал Трдата Каракалле он отвёл все свои силы на римскую территорию. В начале 217 г. парфяне напали на римские владения в Северной Месопотамии; войска Каракаллы были стянуты в этот регион. 8 (или 6) апреля 217 г., во время поездки из Карр в находившийся за городом храм Луны, Каракалла был убит одним из своих телохранителей, центурионом Марциалием. Войска провозгласили императором префекта претория Марка Опелия Макрина. Правление Каракаллы, как и его отца и ближайших преемников в первой половине III в., отмечено влиянием восточной политической и религиозной культуры. С 211 г. Каракалла и Гета начали выпуск монет с изображением императоров в лучевой короне. Иконография была заимствована из Персии и позднее стала обычной в Римской империи. Каракалла считал себя воплощением Александра Великого и этим оправдывал свой растущий интерес к экспансии на Восток. Статуи Александра были поставлены на римском Капитолии и в военных лагерях; Каракалла держал при себе как реликвии оружие и чаши, якобы принадлежавшие Александру; проводил военные учения с воссозданием классической македонской фаланги. В начале 215 г. Каракалла посетил Трою (Илион), где принёс заупокойные жертвы Ахиллу, установил его бронзовую статую, совершил погребение своего умершего фаворита Феста наподобие похорон Патрокла. Зимой 215/216 гг. Каракалла пребывал в Александрии, где жители подвергали насмешкам его политику и образ жизни. Узнав об их настроениях, Каракалла приказал избить делегацию знатных граждан, встречавших его у въезда в город, а потом и осуществил массовый террор против всего населения.