В апреле 1204 г. византийская столица была взята и разграблена крестоносцами, а избранный император Бодуэн вторично отказался заключить мир с Болгарией. В октябре того же года папское посольство во главе с кардиналом Святого Креста пресвитером Львом прибыло в Тырново, и 8 ноября 1204 г. Калоян был торжественно коронован царской диадемой и получил от папы скипетр и знамя. Днём ранее архиепископ Василий был миропомазан по латинскому обряду и возведён в сан примаса Болгарии, в свою очередь, миропомазав двух митрополитов и четырёх епископов. Прежде таинство миропомазания при хиротонии во епископа в Болгарии (как и в Византии) не совершалось, а Болгарская церковь не имела права варить миро. В Рим были направлены для обучения два мальчика, один из которых, Вифлеем, был внебрачным сыном болгарского царя. Добившись от папы подтверждения легитимности Болгарского царства и патриаршего статуса Тырновской архиепископии, Калоян при помощи половецких отрядов повёл борьбу за главенство на Балканах против созданной крестоносцами Латинской империи. Его усилия были поддержаны выступлениями греческого населения городов Фракии против латинских завоевателей. 14 апреля 1205 г. под Адрианополем, сражаясь под знаменем, которое ему прислал папа, Калоян нанёс поражение крестоносцам во главе с императором Бодуэном и графом Луи де Блуа, племянником французского короля Филиппа II Августа. Луи погиб, а Бодуэн попал в плен и впоследствии, как полагают исследователи, был убит в Тырнове. Однако после битвы половецкая конница ушла, и Калоян был вынужден привлечь в качестве союзников против крестоносцев еретиков-богомилов крупнейшего города Фракии – Филиппополя (ныне Пловдив). Но после разграбления города этот союз распался. В 1206 г., несмотря на уговоры папы Римского, который в письмах называл его не императором, как главу Латинской империи, а «королём» Болгарии и призывал заключить мир, Калоян продолжил военные действия против крестоносцев. При этом он переселял жителей захваченных фракийских и македонских городов за Балканские горы, что спровоцировало переход местных греков на сторону крестоносцев. В 1207 г., вновь получив поддержку половцев, Калоян вторгся во Фракию и двинулся на Адрианополь (ныне Эдирне, Турция), но не смог взять город. Его следующей целью стала Фессалоника. Но во время её осады Калоян внезапно умер или, как сообщает Георгий Акрополит, от болезни, или, как считают многие историки, в результате заговора. Военные походы Калояна и других представителей династии (Иоанна I и Иоанна II Асеней) сопровождались перенесением в качестве трофеев с завоёванных территорий в Тырново мощей местночтимых святых (как славянского, так и греческого происхождения), составивших в XIII–XIV вв. собор святых, почитаемый в Болгарии и в настоящее время. Из Меглена (Моглены) были перенесены мощи епископа Илариона Могленского (1205 г.), из Мосинополя – св. Иоанна Чудотворца, епископа Поливотского (около 1206 г.), из Потуки – мученика Михаила Воина (1205 г.), из района города Памфил близ Адрианополя – преподобной Филофеи Тырновской (между 1204 и 1206 г.), и, как полагают исследователи, из Лесновского монастыря – мощи преподобного Гариила Лесновского.