В марте 1150 г. между князьями был заключён мир, по которому Изяслав Мстиславич отказался от Киева. На состоявшейся позднее встрече Юрия и Вячеслава Владимировичей с Изяславом Мстиславичем в Пересопнице было решено вернуть Изяславу Мстиславичу его имущество, захваченное ростовским войском в сражении 23 августа 1149 г. Невыполнение Юрием Долгоруким условий договора стало поводом для Изяслава Мстиславича к походу на Киев летом 1150 г. После победы над отрядами Глеба Юрьевича у Пересопницы Изяслав Мстиславич вступил в столицу и вынудил въехавшего туда раньше Вячеслава Владимировича перейти в Вышгород. Между тем Юрий Долгорукий соединился с Ольговичами и Давидовичами, на помощь ему шёл Галицкий князь Владимирко Володаревич. В этих неблагоприятных обстоятельствах Изяслав Мстиславич, желая прикрыться династическим авторитетом Вячеслава Владимировича, старшего брата Юрия Долгорукого, поехал в Вышгород и, признав старейшинство дяди, предложил ему киевское княжение. Изяслав Мстиславич добился соглашения с дядей, но из-за военного столкновения с Владимирком Володаревичем не смог сохранить Киев и отступил во Владимир-Волынский. В конце февраля – начале марта 1151 г. Изяслав Мстиславич начал новый поход на Киев. Заняв город, князь подтвердил старейшинство Вячеслава Владимировича, и тот торжественно въехал в Киев в качестве старшего соправителя Изяслава Мстиславича. «Дуумвират» обеспечил легитимность киевского княжения Изяслава Мстиславича с точки зрения родового старейшинства и лишил Юрия Долгорукого возможности выдвигать претензии на киевское княжение. В мае 1151 г. на реке Рут (ныне Протока) состоялось решающее сражение в ходе военного противостояния Изяслава Мстиславича и Юрия Долгорукого, в котором войска Ростово-Суздальского князя были разгромлены, а Изяслав Мстиславич тяжело ранен. Юрий Долгорукий бежал в Переяславль, после чего до смерти Изяслава Мстиславича не предпринимал активных попыток захватить киевский стол. К весне 1152 г. Изяслав Мстиславич лишил Юрия Долгорукого всех владений в Южной Руси (Переяславля, Городца Остёрского). В феврале 1153 г. Изяслав Мстиславич вместе с племянником Романом Ростиславичем и черниговскими союзниками осадил Новгород-Северский, принудив князя Святослава Ольговича просить мира и обещать разорвать союз с Юрием Долгоруким. В 1152–1154 гг. Изяслав Мстиславич организовал несколько походов на Галицкое княжество, в результате которых вернул захваченные в 1151 г. Галицким князем Владимирком Володаревичем города Шумск, Тихомль, Выгошев и Гнойница в Погорине, а также Бужск. Изяслав Мстиславич был женат дважды. Первый брак был заключён до 1130 г. (княгиня скончалась зимой 1151/1152 г.). Весной 1154 г. Изяслав Мстиславич женился на «обезской царевне», по предположению исследователей Русудан, дочери грузинского царя Деметре I. Как полагают исследователи, Изяслав Мстиславич был адресатом двух посланий игумена Феодосия, управлявшего Киево-Печерским монастырём в середине XII в.: о постах и о «вере латинской» (в науке эти послания часто приписываются Феодосию Печерскому, при этом их адресатом считается князь Изяслав (Димитрий) Ярославич). В первом послании Феодосий утвердительно отвечает на два вопроса князя: можно ли в воскресный день убивать скот и птицу и есть их мясо, и хорошо ли не есть мясо в среду и в пятницу. Во втором послании автор исчисляет отступления латинян от истинной веры и описывает их недобрые обычаи. Феодосий наставляет князя не иметь с католиками никакого общения и призывает твёрдо держаться православия. Изяслав Мстиславич был похоронен в храме основанного его отцом монастыря во имя Феодора Стратилата в центре Киева.