В 1149 г. Изяслав Мстиславич и митрополит вызвали в Киев наиболее авторитетного противника поставления Климента – Новгородского епископа Нифонта. Святитель был задержан и помещён в Киево-Печерский монастырь, освобождён после вступления в Киев войск Юрия Долгорукого. Когда Киев в 1149 и 1150 гг. переходил к Юрию Долгорукому, Климент Смолятич бежал вместе с Изяславом Мстиславичем и находился во Владимиро-Волынском княжестве. Только после смерти Изяслава Мстиславича в Константинополе на Киевскую митрополию был поставлен новый митрополит – Константин I (1155–1159 гг.). Причины, по которым Изяслав Мстиславич настоял на избрании предстоятеля Русской церкви без санкции Константинополя, исследователям не вполне ясны. Они полагают, что князь, опиравшийся на широкую поддержку населения Киевской земли, в данном случае, как и в других обстоятельствах, игнорировал в своих интересах традиционные иерархические связи (аналогичным образом он вёл себя в династической борьбе, признавая родовое старейшинство в тех обстоятельствах, когда ему это было выгодно). Основным содержанием политики Изяслава Мстиславича как Киевского князя стало противостояние с дядей – Ростово-Суздальским князем Юрием Долгоруким. В этой борьбе главной опорой Изяслава Мстиславича были братья Ростислав Смоленский, Святополк Новгородский, Ярополк Поросский, Владимир. Узами родства Мстиславичи были связаны с правящими домами Венгрии, Польши и Чехии (в Ипатьевской летописи сохранилась переписка Изяслава Мстиславича и венгерского короля Гезы II, женатого на сестре Изяслава Мстиславича Евфросинии), что позволяло Изяславу Мстиславичу привлекать себе в помощь иностранные войска. Изяслав Мстиславич заключил союз с Черниговскими князьями Владимиром и Изяславом Давидовичами, которые рассчитывали получить владения двоюродного брата Святослава Ольговича, ставшего одним из главных союзников Юрия Долгорукого. После примирения в 1147 г. Владимира и Изяслава Давидовичей со Святославом Ольговичем задача противостояния Черниговским князьям стала одной из важнейших для Изяслава Мстиславича, в то время как Ростислав Мстиславич должен был сдерживать Юрия Долгорукого на севере. В начале 1148 г. Изяслав Мстиславич взял Городец Остёрский, представлявший собой анклав Ростово-Суздальских князей в Южной Руси. Вскоре Изяслав Мстиславич осадил Чернигов и разорил городскую округу. В 1148 г. заключил союз с Черниговскими князьями, в феврале–марте 1149 г. Мстиславичи разорили владения Ростово-Суздальского князя в верховьях Волги. В июле 1149 г. войска Юрия Долгорукого и союзные ему половцы выступили на Киев. В сражении под Переяславлем 23 августа 1149 г. они нанесли поражение отрядам Изяслава Мстиславича, который бежал во Владимир-Волынский. Получив помощь из Центральной Европы, Изяслав Мстиславич намеревался возобновить борьбу за Киев, для чего позвал на киевский стол дядю Вячеслава Владимировича. Однако союзники Изяслава Мстиславича оставили его из-за нападения пруссов на Польшу, а Юрия Долгорукого поддержал Галицкий князь Владимирко Володаревич. В этой ситуации Изяслав Мстиславич начал переговоры с Юрием Долгоруким.