Особую любовь Иоанн Милостивый питал к монашествующим, приказав выстроить для них в Александрии специальную гостиницу. После персидского вторжения в Египет в июне 619 г. жители Александрии стали разбегаться. Иоанн Милостивый также был вынужден покинуть Александрию и по просьбе патрикия Никиты отправился в Константинополь ходатайствовать о немедленной присылке войска для защиты города. У Родоса их корабль попал в бурю. После того, как в видении Иоанну Милостивому была открыта его скорая кончина, он повернул на Кипр. Иоанн Милостивый скончался в день памяти великомученика Мины (11 ноября) в родном городе Амафунте и был похоронен в базилике святителя Тихона (ранее им было написано «Житие» Тихона, епископа Амафунтского). По мнению историка церкви Генриха Гельцера (1847–1906 гг.), это произошло в 619 г. Иногда указывается 617 г., однако большинство современных исследователей склоняются к 620 г., что соответствует сообщениям историков о десятилетнем патриаршестве Иоанна Милостивого (согласно В.В. Болотову, Иоанн Милостивый скончался 12 ноября 619 г.). В Александрии о его кончине узнали из рассказов праведников о видении святого, который выходил с торжественной процессией из собора или шёл по городу в окружении сотен бедняков и сирот с оливковыми ветвями в руках. Иоанн Милостивый был причислен к лику святых; память была перенесена с 11 на 12 ноября из-за особенно торжественного празднования великомученика Мины в Египте. Большинство греческих и восточных Синаксарей указывают день памяти Иоанна Милостивого 12 ноября: Синаксарь Константинопольской церкви (архетип конца Х в.), Минологий императора Василия II, сирийский Мартиролог Раббан Слибы XIV в., яковитские Минологии из Алеппо и др. Однако в ряде источников память Иоанна Милостивого указана 11 ноября, в том числе в Типиконе Великой церкви и в армянском Синаксаре Тер-Исраэля. В календаре Абу-ль-Бараката он упоминается под 11 октября. Говорят, что от его гробницы в Амафунте происходили чудеса, затем мощи Иоанна Милостивого были перенесены в Константинополь: около 1200 г. (по сообщению архиепископа Антония Новгородского) они находились в церкви св. Платона и в одной из церквей в Испигасе (Пиги), в середине – конце XIV в. – в церкви св. Марфы. Частицы его мощей были увезены участниками четвёртого Крестового похода в Хальберштадт и в Париж, после чего почитание Иоанна Милостивого распространилось и в Западной Европе: к XIII в. относится включение главы о святом в «Золотую легенду» Иакова из Варацце и появление его стихотворного «Жития» на старофранцузском языке. Иоанн Милостивый является покровителем г. Казарано (область Апулия, Италия). Согласно католической традиции, в 1249 г. его мощи были перенесены из Александрии в венецианскую церковь св. Иоанна Предтечи (Сан-Джовании ин Брагора). Возможно, речь здесь идёт о мощах святителя Иоанна Колоктена (ум. после 1182 г.), прозванного Новым Милостивым, привезённых в Венецию крестоносцами. По другой западной традиции, во второй половине XV в. мощи Иоанна Милостивого, остававшиеся в Константинополе, были переданы венгерскому королю Матьяшу Хуньяди, который поместил их в дворцовой капелле в Буде. Оттуда в 1530 г. реликвия была перенесена в Талль близ Пресбурга (Пожонь, ныне Братислава), а в 1632 г. – в пресбургский кафедральный собор св. Мартина. В настоящее время в Греции хранится честная глава Иоанна Милостивого (в Большом Метеорском монастыре), за исключением нескольких фрагментов, которые находятся в монастырях Пресвятой Богородицы Прусиотиссы и Пантократора на Афоне, десница Иоанна Милостивого – в монастыре преподобного Дионисия, а также другие частицы мощей святого в монастырях: Великая Лавра, Ксенофонт, Мега-Спилеон, в митрополичьем соборе г. Лимасол и др.