О возникших в монастыре нестроениях в Житии подробно не рассказывается, только упоминается, что игумен, очевидно, не склонный к конфликтам, оставил обитель и Святую Гору и отправился с учеником Никандром и «иной некоей братией» в «западную землю» (скорее всего, по мнению исследователей, во владения Стефана Душана). Во время странствий по сербским областям Исаия «многы церкви сотвори, обща житиа совокупи». Исследователи связывают влияние афонских традиций на архитектуру ряда сербских церквей второй трети XIV в. с деятельностью Исаия. Вернувшись на Афон (около 1363 г.), Исаия вновь стал игуменом Пантелеимонова монастыря. Его литературная деятельность развивалась в тот период, когда сербские правители четверть века владели Серрской областью и Афоном: Стефан Душан занял город Серры в 1345 г., победив в войне с Византией, после его смерти Серрской областью около десяти лет владела его вдова, с 1365 г. область находилась под властью деспота Иоанна Углеши. В 1366 г. Исаия представлял обитель великомученика Пантелеимона при дворе деспота Углеши. Святогорские акты сообщают, что «Исайя из Руссика» был членом верховного суда Серрской митрополии. Благодаря усилиям сербских светских правителей и церковных иерархов в Серрской области сложились благоприятные условия для развития литературы на славянском языке. На формирование личности и религиозно-эстетических взглядов Исаии повлияли богословские споры между последователями исихазма и их противниками варлаамитами. Судя по рассказу Жития о подвижничестве Исаии в окрестностях афонского монастыря преподобного Павла, он был знаком с исихастской практикой «умного делания». Есть сведения о его связях с исихастами, например, с Константинопольским патриархом Филофеем Коккином. Имя Исаии упоминается в посланиях сербского исихаста-святогорца монаха Силуана, сохранившихся в формулярной редакции около 1418 г. (исследователи полагают, что Исаия являлся одним из его корреспондентов). К переводу «Ареопагитик» Исаия приступил по просьбе Серрского митрополита Феодосия, которого высоко ценил за его духовные качества. Желание митрополита (который, как полагают исследователи, был славянином) и готовность Исаии перевести «Ареопагитики» были вызваны, по мнению исследователей, популярностью идей исихазма среди сербских монахов. «Ареопагитики», написанные не раньше конца V в., были известны славянским книжникам и раньше: на них ссылается Преславский епископ Константин, фрагмент из «Ареопагитик» помещён в «Изборнике» 1073 г. Но благодаря Исаии у славян появился перевод всего корпуса «Ареопагитик» из четырёх трактатов («О небесной иерархии», «О церковной иерархии», «О Божественных именах», «О мистическом богословии») и десять  Посланий с толкованиями Максима Исповедника. Исаия снабдил перевод послесловием (или предисловием, в разных списках этот текст предшествует переводу или следует за ним), в котором писал о трудностях переложения текста с «многопремудрого» греческого на менее приспособленный для передачи отвлечённых понятий славянский язык. В поиске славянских соответствий греческой философской терминологии (например, «анипарксия» – «небытьство», «аналогия» – «мера», «эрос» – «любовь», «рачительство»)