По мнению исследователей, уже в августе 1440 г. католический Виленский епископ Матфей препятствовал Исидору выполнять его полномочия папского легата, т.к. не имел на этот счёт указаний от Базельского собора. Исидор прислал в Псков своё «благословение и грамоты», а в январе 1441 г. – своего наместника Григория. Исследователи полагают, что к этому времени условия унии не были известны в Северо-Восточной Руси. В марте 1441 г. Исидор прибыл в Москву, и в Успенском соборе была торжественно зачитана булла Евгения IV с изложением решений Ферраро-Флорентийского собора. Великий князь Московский Василий II Васильевич Тёмный передал «папино писание» на рассмотрение Собора русских епископов, которые его отвергли. Между ними и Исидором завязался длительный спор, затем Исидор был помещён «за приставы» в московском Чудовом в честь Чуда архангела Михаила в ХОнех монастыре до получения великим князем сведений из Константинополя. По сообщению московских летописей, 15 сентября 1441 г. Исидор бежал из Москвы. Возможно, ему позволили уехать, т.к. не знали, как с ним поступить: в Константинополе утвердился униатский патриарх Митрофан II, который вряд ли осудил бы Исидора. Уезжая, Исидор, по мнению исследователей, взял с собой из митрополичьей библиотеки ряд рукописей, этим обстоятельством исследователи готовы объяснить присутствие в Ватиканском собрании греческих книг, вложенных Киевским митрополитом Фотием (1408–1431 гг.) в библиотеку Московской митрополичьей кафедры. В начале 1442 г. Исидор направился в Новогрудок к Литовскому великому князю Казимиру, но к тому времени и литовский правитель, и католический Виленский епископ Матфей официально признали избранного Базельским собором антипапу Феликса V, и Исидор был вынужден покинуть литовские земли. В марте 1443 г. Исидор находился в венгерской столице Буде, где при его участии польский и венгерский король Владислав III издал привилей, по которому православному духовенству, принявшему унию, был предоставлен ряд прав и привилегий: государственным чиновникам запрещалось вмешиваться в дела, подлежавшие суду духовенства, предписывалось не нарушать существующие обычаи, даже если они не соответствуют принятым в католическом мире порядкам, король должен вернуть униатской церкви утраченные ею земли. Владислав III был сторонником папы Евгения IV, но польская церковная и светская знать стояла на стороне Базельского собора. Исследователи полагают, что понимая это, Исидор из Буды направился к папскому двору в Италию и больше не вернулся на территорию Киевской митрополии, даже после того, как в 1447 г. Польша и Литва подчинились власти папы Николая V, преемника Евгения IV. В последующие годы деятельность Исидора была связана с борьбой за утверждение унии на территории Византийской империи, прежде всего, в Константинополе. Здесь уже в начале 1440 гг. было много противников унии, которые опирались на поддержку трёх восточных патриархов.