Во время дискуссий Исидор отстаивал греческую точку зрения в вопросе об эпиклезе, в других случаях выступал за уступки латинянам. По настоянию митрополита Виссариона и Исидора в готовившийся текст декрета было внесено постановление о наказаниях для тех, кто будет им противодействовать. 6 июля вместе с другими греческими участниками Собора Исидор подписал акт унии («с любовью соглашаясь и одобряя, подписываю»). 17 августа Исидор был назначен папским легатом в Литве, Ливонии, России и «Лехии» (Польше): он, очевидно, должен был воплотить решения Флорентийского собора в этой части Европы. 18 декабря 1439 г. Исидор был возведён в кардинальское достоинство. 6 сентября из Флоренции Исидор отправился в Венецию, оттуда на восток – через Венгрию в Польшу. В конце марта 1440 г. Исидор приехал в польскую столицу Краков. В его присутствии в университете один из советников Краковского епископа произнёс речь, в которой приветствовал заключение унии церквей. Из Кракова митрополит направился в те епархии митрополии, которые находились в пределах Польского королевства (Холмскую и Перемышльскую). Исследователи полагают, что тогда же он поставил новых епископов на Холмскую и Перемышльскую кафедры. В августе 1440 г. Исидор посетил столицу Великого княжества Литовского Вильно и ряд других городов в «Литовской земле». Затем он, по мнению исследователей, поехал в южные земли Великого княжества Литовского, т.к. 5 февраля 1441 г. Киевский князь Александр (Олелько) Владимирович выдал митрополиту грамоту, в которой подтвердил права митрополичьего дома на все принадлежавшие ему земли и доходы, а также пожаловал митрополичьей кафедре доходы от «мыта конского» и половину осмничего. Вместе с тем «митрополичьи люди» должны были нести лежавшие на них ранее повинности, в частности, ремонтировать часть городских укреплений Киева. Взгляды Исидора на положение православных на землях Киевской митрополии после заключения унии нашли отражение в его послании из Буды, написанном в марте 1440 г. и обращённом ко всем, кто должен был подчиняться его власти как папского легата. Исидор писал, что отныне «греки» и «латиняне» должны иметь между собой евхаристическое общение и быть равноправными. Обращаясь к «латинянам», Исидор подчёркивал истинность православного крещения. Эти утверждения Исидора вызвали враждебную реакцию Польской католической церкви, которая до Тридентского собора не признавала православное крещение и отвергала решения Ферраро-Флорентийского собора, в соответствии с которыми, подчинившись папе, православные сохраняли свои обряды и иерархическую структуру; Польская церковь выступала за растворение православных в латинском мире. Это было одно из важных обстоятельств, почему в конфликте между организатором Флорентийской унии папой Евгением IV и Базельским собором Польская церковь встала на сторону Собора, отцы которого придерживались аналогичной позиции.