Императором-соправителем при нём стал его сын Алексей (Алексей IV Ангел), который привёл под стены Константинополя войско крестоносцев. Незадолго до захвата Константинополя крестоносцами Исаак II Ангел скончался. Вскоре после прихода к власти Исаак II Ангел получил от католикоса Армянской Апостольской Церкви Григора IV Тха (1173–1193 гг.) послание на армянском и арабском языках. Поздравляя Исаака II Ангела с вступлением на престол, Григор IV просил оказать милость живущим вокруг Филиппополя армянам, а также выразил желание возобновить переговоры о воссоединении церквей. В ответ католикосу был отправлен питтакий, в котором император выразил горячее стремление к воссоединению греков и армян. В питтакии говорилось, что между греками и армянами существует два вида разномыслия – по вопросу обрядов (разное время празднования Рождества Христова, Благовещения и Богоявления) и по вопросу догматов. По обрядам, дабы не соблазнять людей колеблющихся и неустойчивых, со временем можно будет прийти к соглашению. Однако в догматике нельзя допустить никакого разномыслия. Изложив основные положения учения о соединении двух природ во Христе и подкрепив их цитатами из святоотеческих творений, Исаак II Ангел указывал, что лишь кратко осветил вопрос, и предлагал католикосу прибыть в Константинополь вместе с учёными мужами для диспута. Исаак II Ангел уверил католикоса, что византийский епископ Филиппополя не принуждал живущих там армян переходить в другую веру, ведь, как пишет и сам католикос, у греков и армян вера одна, и оба этих народа служат Единому Богу и Христу. Вскоре, однако, эта церковно-дипломатическая инициатива завершилась провалом для Византии. Для дальнейших переговоров армянское посольство отправилось в Рим, где была заключена уния между Армянской и Римско-католической церквами. По свидетельству Хониата, в 1189–1190 гг. армянское население дружески встречало войска Фридриха I Барбароссы. В феврале 1186 г. Константинопольский патриарх Василий II Каматир отрёкся от престола. В апреле 1186 г. Собор в Константинополе отлучил его за разрешение неканонического брака Ирины, дочери императора Андроника I, и Алексея, внебрачного сына императора Мануила I. Новым патриархом стал Никита II Мунтан (1186–1189 гг.), который вскоре отрёкся от престола по причине преклонного возраста. После него императорами были Леонтий Феотокит (весна-осень 1189 г.) и Досифей (1189–1191 гг.), возведённый на престол из Иерусалимских патриархов. Будучи иноком Студийского монастыря в Константинополе, Досифей предсказал приход Исаака II Ангела к власти и после 1185 г. приобрёл большой авторитет у императора. Желая возвысить его, Исаак II Ангел вначале способствовал возведению его на Иерусалимский престол (в 1187 г.), а затем начал искать возможность возвести его и на Константинопольскую кафедру. Исаак II Ангел обратился за помощью к Антиохийскому патриарху Феодору IV Вальсамону. По свидетельству Хониата, Исаак II Ангел намекнул, что хотел бы видеть на Константинопольском престоле Феодора Вальсамона, и тот нашёл такое перемещение возможным. Однако патриархом был поставлен Досифей, что вызвало недовольство клира и мирян и стало причиной смуты. Для её преодоления в 1191 г. был созван Собор, по результатам которого Досифей был смещён с Константинопольской кафедры. 10 сентября 1191 г. Досифей отказался от кафедры и удалился в монастырь, чтобы никто не подумал, что он сам хотел стать Константинопольским патриархом.