Посланный в начале 1186 г. для усмирения мятежа Иоанн Кантакузин не добился цели. Весной 1186 г. Исаак II Ангел возглавил войско и отправился в первый Балканский поход. Силы восставших были рассеяны, их предводители бежали за Дунай. Исаак II Ангел распустил войско и вернулся в столицу, не посчитав нужным усилить гарнизоны в недавно замиренной области. Вскоре Феодор и Асень перешли Дунай со значительным подкреплением, что вынудило Исаака II Ангела отправиться осенью 1186 г. во второй Балканский поход. Учтя прежнюю ошибку, Исаак II Ангел не стал распускать войско на зиму, а расквартировал его в районе Филиппополя (ныне Пловдив, Болгария). Весной 1187 г. военные действия возобновились. После безрезультатной трёхмесячной осады города Ловеч Исаак II Ангел был вынужден заключить перемирие и вернулся в Константинополь, взяв в качестве заложника младшего брата Феодора и Асеня – Калояна. Под контроль Асеней отошли земли между северными склонами Балканских гор и Дунаем, а Византия de facto признала возрождение Болгарского царства. В 1187 г. египетский султан Салах-ад-Дин разгромил крестоносцев в битве при Хаттине и взял Иерусалим. Западные монархи Ричард I Львиное Сердце, Филипп II Август и Фридрих I Барбаросса организовали третий Крестовый поход. Осенью 1188 г. между Фридрихом I и посланниками Исаака II Ангела было достигнуто соглашение о проходе немецкой части войска крестоносцев через византийскую территорию. Летом 1189 г. Фридрих Барбаросса прибыл на Балканы, где в городе Ниш был принят сербским жупаном Стефаном Неманей и провёл переговоры с болгарскими посланниками. Славянские правители Балкан, стремясь выйти из орбиты византийского влияния, решили обратиться к Фридриху Барбароссе, что вызвало недовольство в Константинополе. Исаак II Ангел немедленно восстановил союз с Салах-ад-Дином и обязался воспрепятствовать продвижению Фридриха Барбароссы через свои земли. Однако усилия византийцев не принесли им успеха. Когда Фридрих Барбаросса занял Адрианополь и встретился там с сербскими и болгарскими послами, Исаак II Ангел пошёл на уступки и в феврале 1190 г. подписал новый договор, по которому должен был обеспечить крестоносцам переправу через Босфор и продовольствие по низким ценам, а также выдать им знатных заложников. После гибели Фридриха Барбароссы в Киликии (9 июня 1190 г.) Исаак II Ангел отправился в новый поход на Балканы. Кампания завершилась сражением на реке Мораве, в котором византийцы разбили сербов, однако по мирному договору за сербским жупаном сохранялась большая часть захваченных им в предыдущие годы земель. Война с болгарами сопровождалась для византийцев чередой неудач. В 1190 г. осада Тырнова была безуспешной, а на обратном пути войско Исаака II Ангела попало в засаду, и сам император едва избежал плена. Ещё одно поражение от болгар византийцы понесли в 1194 г. при Аркадиополе (ныне Люлебургаз, Турция). Во время очередного похода против болгар, в который Исаак II Ангел выступил в марте 1195 г., он был схвачен и ослеплён по приказу его старшего брата Алексея, вскоре взошедшего на престол (см. Алексей III Ангел Комнин). В июле 1203 г., после бегства Алексея III из Константинополя, Исаак II Ангел, будучи слепым и уже престарелым человеком, ненадолго номинально вернулся к власти.