По словам протоиерея Георгия Васильевича Флоровского (1893–1979 гг.), «самостоятельного» в трактатах Григория «мало, но важен был уже сам живой голос и манера автора» (Григорий цитировал в них английских богословов). 7 мая 1822 г. в Казанском соборе в Санкт-Петербурге он был хиротонисан во епископа Ревельского, викария Санкт-Петербургской епархии, одновременно стал управлять Санкт-Петербургской Троице-Сергиевой пустыней, активно боролся с нецерковным мистицизмом, в 1825 г. стал президентом Комитета для рассмотрения вредных (мистических) книг. 4 января 1825 г. получил назначение на самостоятельную Калужскую и Боровскую кафедру, начал заниматься миссионерской деятельностью среди старообрядцев. 27 мая 1827 г. избран почётным членом конференции Санкт-Петербургской духовной академии, в том же году вызывался для присутствия в Святейшем Синоде, член Синода со 2 марта 1829 г. С этого периода проводил бо́льшую часть времени, кроме летних месяцев, в Санкт-Петербурге, в 1837 г. по болезни уволен из Святейшего Синода. С 3 марта 1828 г. – архиепископ Рязанский и Зарайский, с 25 июля 1831 г. – Тверской и Кашинский. Возглавлял торжество обретения мощей святителя Митрофана Воронежского (7 августа 1832 г.), собрал в Твери противораскольническую библиотеку, восстановил находившийся в запустении Оршин в честь Вознесения Господня монастырь. При отъезде из епархии пожертвовал в Тверскую духовную семинарию 497 книг, за что в 1850 г. получил благодарность Синода, в который снова стал вызываться с этого года. 1 марта 1848 г. назначен архиепископом Казанским и Свияжским. Особое внимание уделял миссионерской деятельности, которая велась по трём направлениям: среди старообрядцев, мусульман и язычников – чувашей, черемисов (марийцев) и вотяков (удмуртов). Будучи сторонником просвещения иноверцев, отрицал метод принуждения. Для обращения раскольников использовал почитаемые у старообрядцев книги, заботился об укреплении единоверчества, но выступал против особой единоверческой иерархии. Возглавил учреждённый в 1847 г. комитет для перевода богослужебных книг на татарский язык. В результате трудов комитета в 1852–1856 гг. были напечатаны переводы литургии, Часослова и Нового Завета. С 1852 г. при духовно-учебных заведениях Казанской епархии появились классы по расколу, в 1854 г. Григорий возглавил в Санкт-Петербурге подготовку священников различных епархий к миссионерской деятельности. По его настоянию были открыты миссионерские отделения при духовных академиях и семинариях в Санкт-Петербурге, Москве, Казани и Киеве. С 1855 г. в Казани начал выходить журнал «Православный собеседник», материалы которого должны были помочь борьбе со старообрядчеством. Являясь крупным церковным специалистом по истории старообрядчества, Григорий собирал старообрядческие рукописи и секретные отчёты Министерства внутренних дел. Миссионерский и догматико-полемический характер имели его книги «Истинно древняя и истинно православная Христова Церковь: Изложение в отношении к глаголемому старообрядству» (СПб., 1854 г., 2 ч.) и «Ответ единоверца старообрядцу на его возражения» (СПб., 1857 г.).