По указу царя от 14 ноября 1681 г. В.В. Голицын возглавил комиссию, которой было поручено «ведать ратныя дела для лучшаго своих государевых ратей устроения и управления». Голицын, несомненно, сыграл большую роль в отмене местничества. После смерти царя Фёдора 27 апреля 1682 г. к власти пришли Нарышкины. Царём был провозглашён Пётр в обход старшего, болезненного и неспособного к управлению Ивана. Правление государством по установленному обычаю переходило к матери Петра, царице Наталье. Но Нарышкины торжествовали недолго. 15 мая 1682 г. в Москве начался бунт стрельцов, сыгравший важную роль в судьбе В.В. Голицына. Милославские воспользовались недовольством стрельцов и направили их ненависть против своих политических противников. Многие Нарышкины и их виднейшие сторонники были убиты стрельцами, а Милославские стали хозяевами положения. Царём был провозглашён 16-летний царевич Иван, а правительницей за малолетних государей – царевна Софья, ставшая ценнейшим союзником В.В. Голицына и его сторонников. Регентство царевны Софьи, в котором Голицын занимал ведущее положение (1682–1689 гг.), стало ярким явлением в истории России. 17 мая он стал главой Посольского приказа. Ранее Василий Васильевич ни разу не выезжал с дипломатической миссией за рубеж. У исследователей нет сведений и о том, чтобы он до 1682 г. был «в ответе» у иностранных послов. В.В. Голицын получил в управление Посольский приказ и объединённые с ним Новгородскую, Владимирскую, Галицкую, Устюжскую четверти, Малороссийский и Смоленский приказы. Политический союз Софьи и В.В. Голицына вскоре оправдал себя. Обманутые «милостивой» царевной мятежники позволили вывезти царей из столицы. Осенью 1682 г. В.В. Голицына назначили дворовым воеводой – руководителем дворянского ополчения, собиравшегося у стен Троице-Сергиева монастыря. Вступление во главе ополчения в Москву сделало его авторитетнейшим деятелем регентства Софьи Алексеевны. Угрозами и заманчивыми обещаниями восставших москвичей удалось склонить к перемирию, а затем заставить отказаться от наиболее опасных для феодального государства требований. К концу 1682 г. – началу 1683 г. с восстанием было покончено. После окончания восстания В.В. Голицын, помимо Посольского и приданных ему приказов, руководил также Иноземским, Рейтарским и Пушкарским приказами. 19 октября его пожаловали титулом «царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегателя, ближайшего боярина и наместника новгородского». Этот титул до него носил только Афанасий Лавреньевич Ордин-Нащокин (1605–1680 гг.); он был равнозначен титулу канцлера. Именно канцлером называли потом В.В. Голицына иностранцы. Возглавив внешнеполитическую службу, Василий Васильевич быстро освоил азы дипломатического искусства своего времени. Правда, он унаследовал традиционное для московской дипломатии несколько мелочное внимание к ошибкам противоположной стороны по части протокола. За этим стояло своеобразное представление о престиже государства и о государственных интересах. Современник отмечал, что в «деле, которое касалось Его Царского Величества, (Голицын) должен был показать твёрдость и приказал», чтобы неудачное место в грамоте было переписано. Можно представить себе, как проходили переговоры с его участием.