С деятельностью по составлению Русского Хронографа исследователи связывают упоминаемые в описи книг Иосифо-Волоколамского монастыря 1545 г. списки Хронографа 1512 г. («Бытие в десть») и Хронику Георгия Амартола («Криница») «перевода» Досифея (т.е., по-видимому, им отредактированные). Из русских летописных источников при составлении Хронографа были использованы Сокращённый летописный свод 1495 г. и не вполне определённый памятник, общий с Никоновской летописью. Исследование южнославянских и переводных источников Русского Хронографа показывает, что Досифей был начитанным книжником и опытным редактором, способным вычленить необходимый материал из текстов разных жанров. Так, из Стишного Пролога он заимствовал не только сюжеты, связанные с Житиями болгарских преподобных Иоанна Рильского и Параскевы (Петки) Тырновской, но и некалендарные повести, помещённые соответственно под 27 октября и 24 декабря, – «О Николае мнихе, иже от воин бысть» и статью, посвящённую Крещению Грузии «О иверах, како приидоша в богоразумие». Из введения к Житию деспота Стефана Лазаревича Досифей заимствовал в начальную часть Хронографа обширный пассаж, содержащий ряд пророчеств античных мудрецов о рождении Иисуса Христа, из феодосиевской редакции Жития Саввы Сербского почерпнул сведения по истории XIII в. не только Сербии, но также и Болгарии (число и информативность оригинальных источников по истории которой весьма скудны) и Византии (доступные составителю переводные хроники завершались значительно более ранним временем). В работе над Русским Хронографом Досифей показал себя умелым стилистом, сумевшим достичь композиционного равновесия и стилистического единства для большого по объёму текста, составленного из исходно разнородных памятников; с этой целью Досифей умеренно использовал пышную риторику, характерную для повествования Хроники Манассии. Созданный Досифеем хронографический свод определил историческое место Московской Руси в ряду православных держав и обосновал её преемственность по отношению к ним, в первую очередь, к Византии, став, таим образом, предтечей концепции «Москва – Третий Рим». В дальнейшем написанный Досифеем текст на протяжении более чем ста лет служил основой для новых редакций Хронографов, а получивший окончательное оформление жанр оказал сильнейшее воздействие на летописание (например, на «Новый летописец», на Патриарший свод 1652 г. и т.п.). Почти сразу после завершения памятник послужил одним из важных источников создававшейся в окружении митрополита Даниила Никоновской летописи.