В 378 г. Мелания Старшая основала между Елеоной и Имбомоном (по данным раскопок, почти вплотную к последнему) женский монастырь и построила странноприимный дом. В 380 г. к ней присоединился её духовный наставник Руфин Аквилейский, который стал настоятелем мужского монастыря, основанного им поблизости. В обители Мелании Старшей было 50 девственниц. Исследователи полагают, что именно для этой общины Евагрием Понтийским были написаны сочинения, известные исследователям как «Зерцало иноков и инокинь» (название не является аутентичным). Мелании Старшей также адресовано двадцатое, самое большое «Послание к Мелании» Евагрия Понтийского. Оно написано около 398 г.; содержит синтез богословского учения Евагрия Понтийского, в частности, развитие основных оригенистских идей. Мелания Старшая сыграла важную роль в судьбе Евагрия Понтийского. Когда он прибыл в Иерусалим, то был принят в обителях Мелании Старшей и Руфина Аквилейского, хотя он сам ещё не определился относительно выбора духовного пути. В это время его охватило желание прославиться на ораторском поприще. Внезапно он был поражён лихорадкой, которая не поддавалась лечению. Мелания Старшая заставила его покаяться в страсти тщеславия и пообещала молиться о выздоровлении, если он даст обет принять монашество. Евагрий Понтийским согласился. Через несколько дней он поправился и сразу же принял монашеское одеяние из рук Мелании Старшей и Руфина Аквилейского; со своими наставниками переписывался до конца жизни. Мелания Старшая и Руфин Аквилейский помогали жертвам гонений арианствующего императора Валента (возвращали в православие еретиков и раскольников: последователей Павла Самосатского, духоборцев). В конце 399 г. или в начале 400 г. Мелания Старшая вернулась в Рим и привезла частицу Древа Креста Господня. В Риме она обратила в христианство язычника Апрониана, мужа племянницы Авиты, и продала свои сицилийские имения. Около 407 г. умер сын Мелании Старшей, Валерий Публикола. Епископ Павлин Ноланский сообщает о материнской скорби и говорит о Мелании Старшей как о «бабке», что косвенно свидетельствует о её общении с Меланией Младшей. В «Лавсаике» сказано, что Мелания Старшая опасалась, что внучка может оказаться под влиянием еретиков, и поэтому отправилась в Италию. Автор Жития Мелании Младшей пресвитер Геронтий ничего не говорит о её контактах с внучкой. Исследователи полагают, что возвращение Мелании Старшей было связано с защитой ею оригенизма, поэтому Геронтий об этом умалчивает. Мелания Старшая вернулась в Иерусалим, где умерла около 410 г. Епископ Павлин отмечает «мужской» тип подвижничества Мелании Старшей. Исследователи полагают, что с этим связана и форма её имени мужского рода – Melanius. Иероним Стридонский в письмах даёт неоднозначную оценку личности Мелании Старшей: в одних он высоко ставит её, сравнивая с преподобной Павлой и восхищаясь её стойкостью в горе, в других негативно оценивает её и Руфина Аквилейского, что исследователи объясняют их приверженностью оригенизму. Исследователи полагают, что с оригенизмом связано и незначительное распространение почитания Мелании Старшей как святой. В календарях Русской православной церкви и католической церкви её память отсутствует.