24 февраля 1917 г. Мелхиседек был переведён в староладожский во имя святителя Николая Чудотворца монастырь, где стал настоятелем. 17 июня 1917 г. назначен епископом Ладожским, третьим викарием Петроградской епархии. 29 июля того же года освобождён от должности настоятеля Николаевского монастыря. После прихода в октябре 1917 г. к власти большевиков и начала гражданской войны Николаевский и Троице-Зеленецкий монастыри Ладожского викариатства были разорены; ставился даже вопрос о закрытии викариатства. 26 июня 1919 г. Мелхиседек был назначен епископом Слуцким, викарием и временным управляющим Минской и Туровской епархией на период отсутствия Минского и Туровского архиепископа Георгия (Ярошевского; впоследствии митрополит Варшавский), который покинул Минск в ноябре 1918 г. в связи с окончанием Первой мировой войны и завершением немецкой оккупации. По другим сведениям, Мелхиседек прибыл в Минск раньше, в среду на Страстной неделе (т.е. 16 апреля 1919 г.); исследователи полагают, что приезд предшествовал официальному назначению. Церковная жизнь в Минске в это время находилась в состоянии полного упадка. Отбывший из епархии архиепископ Георгий (Ярошевский) забрал с собой все денежные средства, а также ризницу из крестовой церкви архиерейского дома. В минском кафедральном Петропавловском соборе на своей первой службе Мелхиседек увидел только шестерых молящихся. Большевистские власти проводили жестокие гонения на верующих. Как писал в это время протоиерей Иоанн Пашин в своей приходской летописи, «репрессии со стороны большевиков, особенно в Минске, усиливаются. Бесконечные аресты и частые расстрелы. Город стонет». Городское духовенство, как и всё минское население, голодало. Мелхиседек обратился с призывом о помощи к сельским приходам, присланное продовольствие архиерей распределял среди нуждающихся. После занятия в августе 1919 г. Минска польскими войсками Мелхиседек препятствовал еврейским погромам, ходил по улицам и уговаривал солдат прекратить бесчинства. В дальнейшем сумел наладить отношения с польскими властями. Поляки возвратили православной церкви ряд епархиальных зданий, ранее конфискованных большевиками. Возобновилось издание «Минских епархиальных ведомостей» (успели выпустить только один номер); были опубликованы духовно-назидательные сочинения Мелхиседека «Слово о входе в Иерусалим» и «Божьей милостью», которые сделали его имя известным среди верующих епархии. По его почину в Минске снова стали проводить торжественные крестные ходы с Крупецкой иконой Божьей Матери, которые он возглавлял. Мелхиседек пользовался большим уважением и любовью клира и прихожан. Рассчитанный на 5 тыс. молящихся Петропавловский собор на праздники не вмещал верующих, Мелхиседеку приходилось устраивать общую исповедь и привозить запасные Святые Дары из других церквей. Несмотря на слабое здоровье, он ежедневно отстаивал на службах по 6–8 часов; сам совершал в соборе богослужения и читал проповеди, каждое воскресенье после литургии руководил народным пением. Был аскетом, ограничивал себя во всём, жил в скромной небольшой комнате. Все пожертвования, предназначенные лично для него, распределял среди беднейшего духовенства и верующих. Когда 11 июля 1920 г. Минск был вновь занят Красной Армией, Мелхиседек остался в городе.