Стремясь поспособствовать созданию иезуитских коллегий и обеспечить их финансирование, Гомес Лайнес заручился в этом поддержкой, в частности, Элеоноры Толедской, супруги Козимо I Медичи, герцога Флоренции. В январе 1549 г. Гомес Лайнес отправился на Сицилию, где по поручению кардинала Алессандро Фарнезе (1520–1589 гг.) должен был провести инспектирование диоцеза Монреале и взять на себя управление им. Его тепло приняли при дворе вице-короля Сицилии Хуана де Веги, покровительствовавшего иезуитам. В ходе этой миссии исполнял необычные для него как для богослова и проповедника обязанности: реформировал монастыри, а в 1550 г. несколько месяцев был капелланом морской экспедиции Веги против африканских пиратов. 27 июля 1551 г. Гомес Лайнес прибыл на следующую сессию возобновившего работу Тридентского собора, участвовал в дискуссиях о мессе. 28 апреля 1552 г. было объявлено о приостановке соборных заседаний на два года из-за начавшегося в Южной Германии наступления протестантских войск под командованием князя Морица Саксонского, грозившего напасть на Тренто. 11 июня 1552 г. Гомес Лайнес был назначен провинциалом Ордена иезуитов в Италии. В 1555–1556 гг. папа Римский Павел IV (1555–1559 гг.) консультировался с ним в вопросах о борьбе с симонией и о церковной реформе. Несмотря на доверие и особое покровительство понтифика, Гомес Лайнес отказывался от особых милостей, например, в послании папе от 19 декабря 1555 г. отверг возможность получения кардинальского титула. 31 июля 1556 г. скончался Игнатий Лойола; 4 августа на место его преемника собранием присутствовавших в Риме наиболее уважаемых членов Ордена была предложена кандидатура Гомеса Лайнеса. 2 июля 1558 г. на заседании генеральной конгрегации Общества Иисуса 13 голосами из 20 Гомес Лайнес был избран генеральным настоятелем Ордена. 10 августа конгрегация утвердила орденские конституции. Несмотря на желание папы Римского Павла IV ограничить полномочия генерального настоятеля Ордена тремя годами, конгрегация приняла решение об их пожизненном сроке. Деятельность Гомеса де Леона Диего Лайнеса во главе Общества Иисуса способствовала укреплению положения Ордена в странах католического мира; генерал успешно противостоял вмешательству во внутренние дела Ордена светских государей. Гомес Лайнес был одним из авторов концепции иезуитской коллегии и структуры получаемого в ней образования. При нём продолжилось открытие новых учебных центров в Италии и на Пиренейском полуострове. В 1559 г. в Португалии был основан университет Эворы, находившийся под управлением иезуитов. Иезуиты начинают свою деятельность во Фландрии. Во Франции утверждено основание коллегии Клермон в Париже (1563 г.). В 1564 г. по приглашению кардинала Станислава Гозия иезуиты прибыли в Польшу; в Бранево (Браунсберге) была основана иезуитская коллегия. Гомес Лайнес оказывал активную поддержку миссионерской деятельности членов Ордена как в Америке, так и в Азии.