Заметив литературные наклонности сына, родители отдали его в латинскую школу в Тильте, где он показал хорошие успехи в изучении грамматики и синтаксиса. Затем Карел ван Мандер воспитывался у учителя-француза в Генте под присмотром своего дяди Франсуа ван Мандера. Наконец, для завершения художественного образования юношу отдали в учение сначала к искусному живописцу того времени Лукасу де Хееру (Хере), а в 1568–1569 гг. – к не менее известному мастеру Питеру Влерику. Вернувшись домой, Карел ван Мандер стал заниматься театральными представлениями, для которых сочинял стихотворные пьесы и делал декорации. Особый успех имела его пьеса «Потоп». Для её оформления он написал на большом парусе, протянутом поперёк сцены, вздымавшиеся волны, по которым носился ковчег, и плавало множество мёртвых тел. Чтобы достичь большего сходства с истинными событиями, Карел ван Мандер пустил на сцену сверху потоки воды, имитировавшие сильный дождь. Представление оказало сильное впечатление на зрителей – многие из них плакали. Затем Карел ван Мандер написал и поставил большие исторические пьесы «Навуходоносор» и «Посещение царицей Савской премудрого царя Соломона» (в последнем участвовало до 60 человек), а также сценки из жизни крестьян, посмотреть которые приходили жители со всех окрестных деревень. Вскоре молодой драматург получил в округе довольно громкую известность, которая ещё больше возросла после его побед в стихотворных состязаниях. Не менее успешно проявлял себя Карел ван Мандер и как живописец, исполняя религиозные и исторические картины для церквей, городских ратуш и частных собраний. Заказчики были довольны, но сам художник считал, что для совершенствования своего мастерства ему необходимо изучить искусство итальянских мастеров. В 1575 г. он отправился в Рим, где в течение трёх лет вращался в кругу учеников своего известного земляка, Бартоломео Спрангера – придворного живописца папы Пия V и австрийских Габсбургов. От него унаследовал основы входившего в то время в моду маньеризма. Характерные для этого направления западноевропейского искусства удаление от природы, неестественность форм и образов, чрезмерные изгибы человеческого тела и вычурная красочность изображений нашли отражение во многих работах Карела ван Мандера, выполненных в Италии (росписях сцен из Варфоломеевской ночи в городе Терни; пейзажах и фресках во дворцах кардиналов; эскизах украшений). В 1577 г. Карел ван Мандер отправился в Австрию. В Вене совместно с Бартоломео Спрангером участвовал в оформлении триумфальной арки по случаю приезда в город императора Рудольфа. Работа молодого художника понравилась, и ему даже предложили остаться на императорской службе, но звание придворного живописца его не прельстило, и вскоре он вернулся домой.