В период «большого террора» он был расстрелян, как и клирики собора протоиереи П. Виноградов, Михаил Долотов, Вячеслав Исполатов и протодиакон Иоанн Гонестов, а также служившие в разные годы в соборе протоиерей Карп (Эльб), протоиереи Л. Богоявленский, М. Бобковский, Кирилл Зверев и Николай Посунько. При протоиереях Павле Тарасове и Владимире Румянцеве (март 1938 г. – февраль 1941 г.) Князь-Владимирский собор был кафедральным собором Ленинградской епархии. После ликвидации 20 апреля 1938 г. последней церкви Новодевичьего монастыря Афонской митрополит Алексий был выселен из примыкающих к ней келий и занял бывшую квартиру епископа Тихона под колокольней Князь-Владимирского собора. В сентябре 1940 г. собор принял из «ликвидированной» летом того же года церкви на Смоленском кладбище одну из главных православных святынь России – Петербургскую Казанскую икону Божьей Матери, которая до этого больше 15 лет находилась у обновленцев. В начале 1941 г. митрополит Алексий перенёс митрополичью кафедру в Николо-Богоявленский собор, куда перевёл ключарём настоятеля Князь-Владимирского собора протоиерея В. Румянцева, а на его место назначил протоиерея Михаила Славнитского. 22 июня 1941 г., в неделю Всех святых, в земле Российской просиявших, митрополит Ленинградский Алексий служил литургию в Князь-Владимирском соборе. С 4 февраля 1942 г. настоятелем собора был протоиерей Николай Ломакин, с 1 июля 1942 г. по 8 янв. 1944 г. – протоиерей П. Тарасов, с 12 января 1944 г. по 10 декабря 1945 г. (фактически до марта 1946 г.) – протоиерей Филофей Поляков (с июля 1942 г. входил в состав соборного клира). 4 апреля 1942 г. собор пострадал от бомбардировки, это событие отмечено на памятной доске, установленной на стене собора. 4 июля того же года митрополит Алексий подписал для храма антиминс, освящённый на рубеже XIX и XX вв. для одного из храмов Архангельской епархии (сохранился). В июле 1942 г. – апреле 1943 г. число прихожан значительно увеличилось, верующие блокированного города совершали паломничество к Казанской иконе и другим святыням храма, быстро росли доходы. 76% денежных поступлений было отдано государству. Так, за июль 1941 г. – июнь 1945 г. общая сумма взносов общины собора на военные нужды, достигла 3 585 327 руб. 11 октября 1943 г. по поручению Президиума Верховного Совета СССР впервые в советской истории священнослужителям, в том числе митрополиту Алексию (Симанскому) и протоиереям М. Славнитскому, Н. Ломакину, П. Тарасову и Ф. Полякову, были вручены государственные награды – медали «За оборону Ленинграда». Шестеро из 17 представителей духовенства епархии, награждённых осенью 1946 г. медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.», служили в период блокады в Князь-Владимирском соборе. После кончины патриарха Сергия (15 мая 1944 г.) на Псковскую и Порховскую кафедру был назначен архиепископ Григорий (Чуков), местом его пребывания стал Ленинград. До 7 сентября 1945 г., когда он был утверждён митрополитом Ленинградским и Новгородским, Григорий (Чуков) проживал под колокольней Князь-Владимирского собора, в этом соборе чаще всего и служил. 10 декабря 1945 г. он назначил настоятелем протоиерея В. Румянцева.