В 378 г., после поражения римской армии при Адрианополе, готы разорили окрестности Ираклии Фракийской. Из «Космографии» Равеннского анонима (VII в.) исследователям известно, что рядом с Ираклией Фракийской была основана колония готов (предположительно идентифицируется с современным городом Гюмюшъяка (Эскиэрегли), который расположен меньше чем в 10 км к северо-востоку от Ираклии Фракийской). На втором Вселенском соборе в 381 г. упоминаются крупные церковные образования –диоцезы (экзархаты), во главе которых стояли архиепископы, в том числе диоцез Фракия с центром в Ираклии Фракийской. На территории этого диоцеза находилась (не входя в него административно) новая столица империи – Константинополь. При этом церковные общины за пределами империи (в Восточной Европе, к северу от Дуная) зависели от первого епископа Фракии, т.е. от митрополита Ираклии Фракийской. Преемником Сабина был противник Иоанна Златоуста Павел, председательствовавший в августе-сентябре 403 г. на Соборе «под Дубом» (или, как полагают исследователи, на его последнем заседании по делу Иоанна Златоуста), на котором святитель был низложен. Осенью 403 г. митрополитом Ираклии Фракийской стал архидиакон Серапион, родом египтянин, доверенное лицо, а затем противник Иоанна Златоуста. Но вскоре он был смещён и заменён монахом Евгением, также принадлежавшим к оппозиции Иоанна Златоуста. Следующий митрополит несторианин Фритила(й) упоминается в источниках только в 431 г. как участник третьего Вселенского собора. Из «Деяний» этого Собора исследователям известно, что в митрополию Ираклии Фракийской в то время входили города Паний, Орны и Ганос, из подчинённых Ираклии Фракийской епископий названы Визийская (включавшая города Визия и Аркадиополь), Килская (с городами Килы и Каллиполь) и Савсадийская (с городами Савсадия и Афродисиада). В 447 г. Ираклию Фракийскую едва не захватили гунны. К середине V в. митрополия Ираклии Фракийской окончательно вошла в состав Константинопольского патриархата вместе со всем подчинённым ей Фракийским диоцезом, что было закреплено правилом 28 четвёртого Вселенского собора (451 г.). Уникальные сведения о святынях и храмах Ираклии Фракийской содержатся в Житиях преподобного Парфения, епископа Лампсакского (IV в.), и преподобной Елисаветы, чудотворицы (V в.), происходившей из деревни Фракокрина (Авидины) близ Ираклии Фракийской. Из Жития преподобной Елисаветы исследователям известно, что из мощей мученицы Гликерии в Ираклии Фракийской осталась только её честная глава (с VIII в. появляются известия о местонахождении тела этой святой на острове Лемнос). В 475 г. в Ираклии Фракийской император Василиск (475–476 гг.) начал восстание против императора Зинона. В 515 г. император Анастасий I собирался созвать в Ираклии Фракийской Собор с участием папы Римского Гормизда, который соглашался прибыть на Собор при условии признания императором решений Халкидонского собора и возвращения из ссылки православных епископов. Однако позднее император Анастасий I отказался от намерения проводить Собор. В 518 г., после его смерти, был созван Собор в Константинополе под председательством митрополита Феофила Ираклийского, на котором был отменён «Энотикон» и анафематствован Севир Антиохийский.