В начале 1795 г. территория насчитывала 1607 православных приходов, которые посещали более 1,1 млн. человек. 12 апреля 1795 г. императрица Екатерина II подписала указ о создании Брацлавской и Подольской епархии (в 1799 г. переименована в Подольскую и Брацлавскую) и о назначении епископа. Выбор пал на Иоанникия, хорошо знакомого с местной спецификой и способного разобраться в непростой религиозной ситуации, сложившейся в крае. 13 мая того же года в Успенском соборе Московского Кремля состоялась хиротония Иоанникия во епископа Брацлавского и Подольского, которую возглавил Московский митрополит Платон (Левшин). Основными задачами, стоящими перед новопоставленным архиереем, были закрытие униатских приходов в епархии, поддержка создающихся православных монастырей, духовного образования, а также формирование церковной администрации. Работу по организации епархиального управления Иоанникий начал ещё в Москве, где составил план по созданию духовной консистории. В мае 1795 г. обратился в Святейший Синод с просьбой назначить секретарём будущей Брацлавской духовной консистории Ивана Охтина, с которым был знаком по совместной работе в Нижегородской консистории. Указ о назначении последнего был подписан 12 июля, в том же месяце Иоанникий выехал в епархию. По дороге посетил Киев, где по его просьбе Киевский митрополит Самуил (Миславский) определил трёх студентов старших курсов из Киево-Могилянской академии на служение в новой епархии. Центром епархии должен был стать Каменец-Подольский. Для архиерейского дома и консистории было отведено здание бывшего францисканского монастыря. Однако гражданские власти не успели вовремя подготовить помещения, и Иоанникий, приехав в город, «не имел даже в начале где главу приклонити». Поэтому временной резиденцией епископа стал Шаргород, куда он прибыл 5 октября 1795 г., поселившись в бывшем василианском монастыре. В Каменец-Подольский переехал в 1799 г. и устроился в бывшем францисканском монастыре. После прибытия Иоанникий провёл отбор кандидатов на консисторские должности, и уже 7 декабря того же года Брацлавская духовная консистория начала работать. До конца 1796 г. духовные правления были созданы во всех 13 уездных центрах Подольской губернии. Наряду с этим Иоанникий для удобства руководства приходами разделил епархию на благочиннические округа и ввёл должность благочинных, или десятиначальников, осуществлявших непосредственное руководство низшим духовенством. Давал им наставления и вручал должностные инструкции. Прилагая немалые силы к закрытию униатских приходов в епархии, Иоанникий сталкивался с противодействием местной администрации, католического духовенства и польских помещиков.