Собор в Эфесе осудил Флавиана и оправдал Евтихия. Папский легат заявил формальный протест и бежал в Рим, где папа немедленно созвал Собор местных епископов и осудил постановления Эфесского собора, объявил Диоскора отлучённым от церкви, а всё сделанное в Эфесе – недействительным. Диоскор, вернувшись в Александрию, в свою очередь, предал анафеме папу Льва. Торжество Диоскора на Востоке было полное. На константинопольскую кафедру он возвёл своего представителя Анатолия (449–458 гг.). По обычаю каждый патриарх при своём утверждении посылал уведомительные письма всем своим главным собратьям во Христе. Папа Римский (папой в это время назывался также Александрийский патриарх) воспользовался этим и потребовал, чтобы новый Константинопольский патриарх изъявил согласие с его «Догматическим посланием», в котором его воззрения опирались на принятое в западном богословии в качестве канонического определение Тертуллиана: «Мы не можем победить виновника нашего падения и смерти, если бы Христос не воспринял нашего естества». Для Анатолия исполнение требования папы Римского означало бы разрыв с Александрией. Императору Феодосию II при таких условиях предстояло капитулировать и переменить церковную политику, но он умер в 450 г. (упал с лошади во время охоты и разбился). Насильственные и беззаконные действия Диоскора вызвали возмущение во многих поместных церквах. Со всех сторон раздавались требования о созыве нового Вселенского собора. На Востоке это предложение поддержала сестра императора Пульхерия. После смерти Феодосия II она вступила в брак с военачальником Маркианом и провозгласила его императором. По распоряжению императора в 451 г. в Халкидоне собрался новый церковный Собор, который в официальной церковной истории именуется четвёртым Вселенским. На нём присутствовало 630 епископов. Руководил Собором сторонник Диоскора Анатолий. Возбуждение на Соборе, по воспоминаниям очевидцев, было большое. Спорившие епископы обменивались «простонародными и неприличными восклицаниями». Собор начал свою работу с разбора решений Эфесского Собора, осудил Диоскора и низложил его почти единогласно. Затем епископы осудили и Евтихия, хотя о присутствии его самого на Соборе не упоминается, фактически не упоминалось там даже его имя. Собор составил определение, по которому Христос исповедуется как совершенный Бог и совершенный человек, единосущный Отцу по божеству и единосущный нам по человечеству, пребывающий и после воплощения в двух природах неслиянно и нераздельно, так что различие двух природ не устраняется через их соединение, а сохраняется особенность каждой природы при их совпадении в едином Лице и единой ипостаси. Иначе говоря, Христос есть единое «Я» с единым самосознанием. «Я» человеческое в Нём тождественно с «Я» Бога Слова. Но это тождество надо понимать не в том смысле, что «Я» человеческое подавлено «Я» Бога, а в том, что им положена основа для этой личной жизни. Человеческая жизнь во Христе есть полная личная жизнь. Этим исповеданием осуждались как несториане, так и монофизиты. Однако решения Халкидонского собора не были приняты в Египте и Армении (армянский епископат не смог участвовать в работе Халкидонского собора из-за оккупации Армении персами), а также отчасти в Сирии и Палестине. Повсюду поднимались настоящие восстания. Историк отмечал, что кровь лилась всего из-за одной буквы (имеется в виду игра слов на греческом – «во двух естествах» вместо «из двух естеств»). После Халкидонского собора император Маркиан издал строгие законы относительно монофизитов. Приказано было всем принимать учение, определённое Собором: монофизитов ссылать в заточение или изгонять, сочинения их сжигать, а за их распространение – казнить. Диоскор и Евтихий были сосланы в отдалённые провинции. Однако позиции монофизитов оставались очень сильными, особенно в Египте, где местные христиане восприняли вероисповедание Халкидонского собора как восстановление несторианства. Православный патриарх Протерий (451–457 гг.), поставленный на место низложенного Диоскора, не пользовался в Александрии никаким влиянием и был изгнан народом. Большинство египетских христиан отказалось от общения с ним, а в 457 г. во время нового мятежа он был убит. На его место монофизиты возвели Тимофея II Элура (457–460, 475–477 гг.), который низложил всех епископов, принимавших Халкидонское вероисповедание. Светские власти безуспешно пытались бороться с влиянием еретиков.