Чтобы обеспечить преемственность власти внутри Пафлагонского дома (семьи Иоанна Орфанотрофа и императора Михаила IV), было решено ввиду отсутствия детей у Зои и Михаила IV Пафлагона усыновить племянника императора, сына его сестры Марии и Стефана Калафата, Михаила, которому был пожалован титул кесаря. Страдавший эпилепсией император Михаил IV Пафлагон вскоре после этого умер (10 декабря 1041 г.). Михаил V Калафат, вступив на престол, решил вовсе избавиться от Зои и, обвинив её в том, что она собиралась его отравить, сослал на Принцевы острова, где Зою должны были постричь в монашество. Такое отношение к порфирородной царевне, представительнице Македонской династии, вызвало возмущение среди знати и народа Константинополя и привело к восстанию (19–21 апреля 1042 г.). Испугавшись волнений, Михаил V Калафат вернул Зою из ссылки, однако это не помогло: восставшие уже провозгласили императрицей не только Зою, но и её младшую сестру Феодору, которая находилась в одном из монастырей Константинополя ещё со времён царствования Романа III Аргира. Результатом восстания стало свержение и ослепление Михаила V Калафата. Синклит при поддержке народа провозгласил Зою и Феодору единственными законными правительницами империи. Новые императрицы повысили денежные выдачи синклиту, отменили продажу должностей и обещали народу всевозможные пожалования. Однако самодержавное правление сестёр продолжалось недолго. Отсутствие способностей к государственным делам у Зои и Феодоры привело к тому, что уже 12 июня 1042 г. Зоя вышла замуж за Константина IX Мономаха. Патриарх Алексий Студит отказался венчать Зою и Константина, т.к. это был уже третий брак для обоих, и обряд венчания провёл один из пресвитеров храма Святой Софии – Стип. После вступления на престол Константина IX Мономаха Зоя жила во дворце, окружённая почётом и уважением. Согласно Михаилу Псёллу, характер её в эти годы изменился, она больше не пыталась участвовать в политических интригах, а посвятила всё своё время изысканию новых рецептов благовоний и молитвам. После смерти Зои, Константин IX Мономах не только устроил ей пышные похороны, но даже пытался добиться от церкви причисления Зои к лику святых. Изображение Зои вместе с Константином IX Мономахом сохранилось в храме Святой Софии в Константинополе.