Перед хиротонией дал подписку о готовности принять православие. Лично посещал белорусские приходы, убеждал паству и духовенство в необходимости отказа от унии, от духовенства брал подписки о готовности принять православие, наблюдал за перестройкой униатских храмов по православному образцу, удалением органов, заменой латинской церковной утвари и богослужебных книг на православные, введением православного богослужения. У В.С. Лужинского было много противников, как из числа католиков и василиан, так и в лице православного Полоцкого епископа Смарагда (Крыжановского) – сторонника жёстких мер по отношению к униатам. После кончины в феврале 1838 г. митрополита Иосафата Булгака В.С. Лужинский стал правящим архиереем Белорусского архиепископства. Вместе с епископами Иосифом (Семашко) и Антонием (Зубко) довёл дело воссоединения униатов до завершения. 12 февраля 1839 г. в Полоцке Собор греко-униатских епископов и высшего духовенства подписал акт о воссоединении униатов с РПЦ. Официальные торжества по случаю воссоединения состоялись в Витебске, где 14 мая 1839 г. в кафедральном Успенском соборе Киевский митрополит Филарет (Амфитеатров) совершил литургию в сослужении православного Полоцкого епископа Исидора (Никольского) и В.С. Лужинского. 6 марта 1839 г. В.С. Лужинский был назначен епископом Оршанским, викарием Могилёвской православной епархии, 7 июля следующего года стал епископом Полоцким и Витебским, 5 апреля 1841 г. возведён в сан архиепископа. Резиденция архиерея была перенесена из Полоцка в Витебск, в архиерейском доме в 1842 г. В.С. Лужинский устроил церковь во имя св. Василия Парийского. Его деятельность была направлена на восстановление древних полоцких святынь, возведение храмов и укрепление церковной жизни: заботился о возрождении возвращённого православным в 1832 г. Евфросиниева полоцкого монастыря, в котором с 1580 г. не совершались православные богослужения. С целью поддержания монастыря в июле 1841 г. в сопровождении архимандрита полоцкого Братского в честь Богоявления Господня монастыря Филарета (Малышевского) с Крестом преподобной Евфросинии Полоцкой В.С. Лужинский совершал крестные ходы по храмам Санкт-Петербурга и Москвы, были собраны пожертвования на сумму более 30 тыс. руб. В 1842 г. произошли освящение обители и заселение первых монахинь. При монастыре были устроены богадельня, детский приют и епархиальное женское училище, первоначально для 30 девочек-сирот из духовного звания. В 1860 гг. по инициативе В.С. Лужинского в Синоде обсуждался вопрос о перенесении мощей преподобной Евфросинии из Киева в Полоцк, однако решение не было принято. В.С. Лужинский занимался миссионерской работой среди беспоповцев в Витебской губернии, результатом деятельности архиерея стало присоединение к православию 5 тыс. старообрядцев с шестью наставниками, для них были устроены единоверческие храмы. В 1865 г. В.С. Лужинский был вызван в Санкт-Петербург для присутствия в Синоде, 27 марта следующего года освобождён от управления епархией и назначен членом Синода. Являлся почётным членом Казанской духовной академии (с 1871 г.), Санкт-Петербургской духовной академии (с 1876 г.). Похоронен в имении Любашковичи (село Любашково Витебской губернии) близ Витебска (надгробие было разрушено в годы советской власти). В.С. Лужинский был награждён орденами св. Анны первой степени (1838 г.), св. Владимира второй (1845 г.) и первой (1866 г.) степени, Александра Невского (1851 г.). «Записки» В.С. Лужинского, основанные на личных воспоминаниях, являются важным источником по истории воссоединения белорусских униатов.