В том же 1440 г. Виссарион получил архиепископскую кафедру Фив «in partibus infidelium» («на землях неверных»), исполнял дипломатические поручения Римских пап в качестве легата и принимал участие во всех состоявшихся при его жизни конклавах. В 1446 г. Виссарион был назначен визитатором, а затем кардиналом-протектором греческих монастырей ордена св. Василия в Италии. Здесь он провёл ряд реформ по укреплению дисциплины и способствовал введению как квасного, так и пресного хлеба при евхаристии. В 1447 г. при новом папе Николае V (1447–1455 гг.) получил в управление митрополичью кафедру Манфредонии (Сипонто). 5 марта 1449 г. был возведён в достоинство кардинала-епископа и определён на Сабинскую субурбикарную кафедру, но уже 23 апреля был переведён на кафедру Фраскати (античный Тускул), которую занимал почти 20 лет. В 1449–1458 гг. Виссарион управлял также епископством Мадзара-дель-Валло (Сицилия), в 1449 г. был назначен апостольским администратором латинского патриархата Иерусалима и занимал этот пост до марта 1458 г. Направленный в качестве папского легата в Болонью (1450–1455 гг.), добился установления мира в городе, реформировав систему городского управления. Его усилиями были проведены реставрационные работы в церквах и Болонском университете. На личные средства Виссариона была возведена капелла Вознесения в церкви Санта-Мария дель Монте. В благодарность за труды граждане Болоньи воздвигли монумент с надписью: «Виссариону, епископу Тускуланскому, кардиналу Никейскому, нашему благодетелю». Дважды Виссарион рассматривался в качестве претендента в ходе выборов нового папы. В 1455 г. он получил на конклаве 8 из 15 голосов, в 1471 г. – 6 из 18. Помня о своём происхождении, Виссарион всегда пытался оказать помощь греческому народу. После падения Византийской империи (1453 г.) свою задачу видел в организации совместных действий европейских государств для крестового похода против турок. В июле 1453 г. Виссарион направил письмо венецианскому дожу Франческо Фоскари, в котором обрисовал угрозу Венеции, исходившую от господства турок на Адриатике, однако его пламенный призыв к борьбе не нашёл отклика. По поручению папы Каллиста III (1455–1458 гг.) в 1455 г. Виссарион побывал при дворе неаполитанского короля Альфонса I с целью склонить его к военному участию в борьбе с врагами христианства. Этой же цели он пытался достичь на встрече глав европейских государств в Мантуе (1459 г.); получив поддержку папы Пия II (1458–1464 гг.), выступил с речью, в которой предложил конкретный план крестового похода и способы его организации. В 1460–1461 гг. как папский легат побывал в Германии, пытаясь пропагандировать идею крестового похода, но помехой была вражда императора Фридриха III Габсбурга с его братом, эрцгерцогом Австрийским Альбрехтом VI. В 1463 г., выполняя поручения папы в Венеции, Виссарион вёл переговоры об организации военной экспедиции; в результате Сенат принял решение объявить войну султану.