С 1919 по 1922 гг. управление институтом осуществлял консультант Конгрегации по делам Восточной церкви бенедиктинец пресвитер Альфредо Ильдефонсо Шустер (впоследствии беатифицирован), по инициативе которого 14 сентября 1922 г. папой Пием XI руководство Восточным папским институтом было передано ордену иезуитов. В том же году институт переехал в помещения Папского библейского института, а в 1926 г. Восточному папскому институту было предоставлено отдельное здание в Риме (пл. Санта-Мария Маджоре, 7). В соответствии с motu proprio папы Пия XI «Quod maxime» (30 сентября 1928 г.) Восточный папский институт как самостоятельная структура вошёл в состав папского Григорианского университета. В 1929 г. для подготовки католических клириков восточного обряда при участии Восточного папского института был организован отдельный папский коллегиум Russicum. В 1920–1940 гг. в институте работали и преподавали принявшие католицизм представители русской эмиграции, католические пресвитеры восточного обряда А. Волконский, А. Сипягин, С. Тышкевич и др., с 1936 г. кафедрой русского и старославянского языков и литературы заведовал Вячеслав Иванович Иванов. После второго Ватиканского собора, который способствовал изменению католического отношения к другим христианским конфессиям, Восточный папский институт стал одним из центров католического экуменизма. С середины 1960 гг. в институт направлялись для обучения и стажировки клирики Русской православной церкви, в том числе архиепископ Лев (Церпицкий), епископ Илиан (Востряков), протоиерей Владимир Рожков. Выпускниками Восточного папского института являются Константинопольский патриарх Варфоломей I (с 1991 г.), ряд других иерархов и клириков поместных православных церквей. В течение длительного времени в институте действовал единственный факультет изучения христианского Востока, ориентированный на исследования восточного богословия, патрологии, литургики, истории, духовных традиций Восточных церквей, восточной археологии и восточных языков. 2 июля 1963 г. на факультете канонического права Григорианского университета было создано находившееся в ведении Восточного папского института специальное отделение канонического права Восточных церквей, преобразованное 7 июля 1971 г. во второй факультет Восточного папского института. С 1972 г. профессора и специалисты института участвовали в работе папской комиссии по пересмотру Кодекса восточного канонического права, подготовившей принятый в 1990 г. Кодекс канонов Восточных католических церквей. В связи с начавшимся в конце 1980 гг. притоком в Восточный папский институт большого числа студентов из стран Восточной Европы в 1991 г. в Риме был учреждён новый Центр исследований, относящийся к институту (Виа Паолина, 25).