2 сентября 1849 г. К.И. Невоструев и А.В. Горский приступили к трудам по описанию древних славянских рукописей, хранившихся в Синодальной библиотеке, по предварительно разработанным плану и принципам. А.В. Горский жил в Сергиевом Посаде, между соавторами шла активная переписка (А.В. Горский написал больше 500 писем К.И. Невоструеву, а тот ему – около 650). С 1862 г. в связи с назначением А.В. Горского ректором Московской духовной академии К.И. Невоструев продолжал работу один, но при этом постоянно консультировался с соавтором по переписке. Всего было опубликовано начиная с 1855 г. шесть томов в восьми выпусках. Материалы описания, оставшиеся незавершёнными (около 450 номеров), были частично использованы столетие спустя в каталоге Татьяны Николаевны Протасьевой «Описание рукописей Синодального собрания (не вошедших в описание А.В. Горского и К.И. Невоструева)» (М., 1970, 1973. Ч. 1–2). 1 декабря 1861 г. К.И. Невоструев был избран членом-корреспондентом Российской Императорской Академии Наук по отделению русского языка и словесности. В 1867 г. удостоен вместе с А.В. Горским первой Ломоносовской премии Российской Академии Наук за выпущенные первый – четвёртый тома «Описания...». Параллельно с работой над описанием Синодального собрания К.И. Невоструев составил и опубликовал десятки других трудов. Некоторые из них приобрели самостоятельное значение, в том числе такие публикации по древнерусской литературе, как «Поучение св. Алексия» (1861 г.) и «Древнерусские поучения и послания об иноческой жизни» (1862 г.). Также было выполнено фундаментальное исследование «Мстиславова Евангелия» ХII в. (второго в тот момент по древности датированного древнерусского Евангелия). За этот труд К.И. Невоструев был награждён орденом святой Анны третьей степени (полностью работа издана в 1997 г.). В 1868 г. был издан труд К.И. Невоструева «Слово св. Ипполита об антихристе в древне-славяно-русском переводе, по списку XII в.» (М., 1868 г.), который четыре года спустя был удостоен Уваровской премии. В 1865 г. в Москве была опубликована «Записка о переводе Евангелия на славянский язык, сделанном святыми Кириллом и Мефодием», где К.И. Невоструев подчёркивал, что равноапостольные Кирилл (Константин) и Мефодий перевели Евангелие-апракос, а не тетр, и выступал противником паннонской теории. В «Рассмотрении рецензий, явившихся на описание рукописей московской Синодальной библиотеки» (1870 г.) К.И. Невоструев сделал ценные замечания по вопросу собирания текста полной славянской Библии. Около 1870 г. К.И. Невоструев проявил интерес к личности и творчеству Иосифа Волоцкого и в 1865 г. издал «Житие св. Иосифа Волоколамского» (в 1866 г. – второе издание).