Военное командование в городе осуществлял стратиг, подчинявшийся начальнику фемы Месопотамия. В Мелитине постоянно находились значительные византийские военные силы, и в периоды обострения политической борьбы в империи Мелитина была в неё втянута. В 976 и 987 гг. именно в Мелитине мятежные войска провозгласили византийским императором полководца Варду Склира. Византийская реконкиста сопровождалась некоторым оживлением церковной жизни в Мелитине: возродилась митрополия (митрополит Дионисий упоминается в 997 г.), объединившая православное население, как греков, так и армян-халкидонитов; существовала епископская кафедра Армянской Апостольской церкви; византийский император Никифор II Фока (963–969 гг.) убедил сиро-яковитского патриарха устроить в регионе Мелитины свою резиденцию; яковитский патриарх Иоанн VII поселился в крепости Барид близ Мелитины. До конца XII в. здесь действовала одна из резиденций яковитских патриархов, и в связи с этим митрополичья кафедра Мелитины приобрела большое значение в иерархии Сирийской яковитской церкви. В хронике Михаила Сирийца (XII в.) упомянуты несколько церковных зданий и монастырей в Мелитины. Кафедральная яковитская церковь была построена в середине X в. епископом Игнатием Раххатой. Около 1003 г. она была конфискована у яковитов и передана православной митрополии, однако, по мнению исследователей, к концу XI в. вновь была занята яковитами. В византийских источниках упомянуты также православная церковь святого Георгия и монастырь Вознесения. В третьей четверти XI в. с приходом на Ближний Восток тюрок-сельджуков византийское правление пошатнулось. В 1058 г. Мелитина была захвачена и разграблена сельджуками в числе первых городов, подвергшихся нападению. После разгрома византийской армии императора Романа IV Диогена в битве при Манцикерте в 1071 г. наступил коллапс византийской власти в Малой Азии. Мелитина перешла под власть Гавриила Мелитинского, армянина-халкидонита, который сформировал здесь своё княжество и управлял городом до 1101 г., признавая себя вассалом сельджукского малоазийского бейлика Данишмандидов, но в то же время сохраняя связи с византийцами, киликийскими армянскими княжествами и поддерживая крестоносцев. В 1101 г. в сражениях под Амасией и Мелитиной были разгромлены соединения крестоносцев графа Раймунда IV Тулузского, князя Боэмунда I Антиохийского и графа Балдуина Эдесского, несколько вождей крестоносцев, в том числе князь Боэмунд, попали в плен к эмиру Гази Данишманду. Но в следующем году владение Гавриила было уничтожено крестоносцами, и Мелитина перешла под прямое управление эмирата Данишмандидов. С этого времени город начинает постепенно исламизироваться. В конце XII в. Мелитина вошла в состав Сельджукского (Румского) султаната, с начала XIV в. до 1515 г. находилась в составе государства Мамлюков, затем перешла под управление Османской империи, с XX в. – в составе Турции. Единственный значительный памятник древности в Мелитине – обширные городские стены, которые возникли при римлянах, в конце I в. н.э., и с тех пор неоднократно перестраивались. Как военная крепость Мелитина использовалась турками до XIX в.