Смерть императора привела к подъёму антикатолических настроений в Византии и к отказу от унии. Патриарх Феодосий V Виллардуэн отрёкся от престола и переселился в ближневосточные владения франков, где оставался до конца жизни. Его преемник Арсений происходил с территорий, контролируемых крестоносцами (раньше – епископ Триполи), однако первоначально был принят в общение Константинополем и лишь впоследствии исключён из диптихов по обвинению в сослужении с армянами. Гибель последних государств крестоносцев на сиро-палестинском побережье (1291 г.) сделала проекты унии неактуальными. Антиохийские мелькиты, тем не менее, продолжали соприкасаться с латинянами на землях Кипрского королевства, где сложилась большая колония православных арабов. Иногда антиохийские иерархи бежали на Кипр из-за военно-политических потрясений или церковных конфликтов. Так, в ходе паламитских споров, в которые была вовлечена Антиохийская православная церковь на Кипре нашли пристанище приверженцы антипаламитской (и, как считается, филокатолической) группировки, изгнанные из Сирии, – патриарх Игнатий II (ум. в 1364 г.) и митрополит Арсений Тирский, претендовавший на сан Антиохийского патриарха (ум. после 1375 г.). В последней четверти XIV в. связи православного Востока с Византией были в значительной степени свёрнуты по не вполне ясным причинам. Хотя византийские церковные и светские власти в 1430 гг. пытались вовлечь ближневосточные патриархаты в заключение унии с Римом, участие в этом мелькитских иерархов оставалось формальным. Представители православного Леванта не присутствовали на Ферраро-Флорентийском соборе (1438–1439 гг.), делегировав свои полномочия членам византийского клира. Заключение Флорентийской унии, известия о которой пришли на Восток с некоторым опозданием, привело к тому, что три ближневосточных патриарха (в том числе Дорофей I Антиохийский) по настоянию Арсения, митрополита Кесарии Каппадокийской, составили Собор и анафематствовали сторонников унии, включая Константинопольского патриарха Митрофана II (1443 г.). Римская курия не оставляла попыток вовлечь православный Восток в свою систему альянсов, выстраивавшуюся во второй половине XV в. для противодействия османской угрозе. В 1457–1458 гг. папский легат М. Жибле убедил Антиохийского, Александрийского и Иерусалимского патриархов согласиться на союз с католической церковью и в 1460 г. от их имени объявил в Риме о заключении унии (см. также ст. Марк III, Антиохийский патриарх). Известия о миссии М. Жибле не подтверждаются другими источниками, а аутентичность документов, связанных с заключением унии, неоднократно подвергалась сомнению. Тем не менее, у исследователей пока нет убедительных доводов, позволяющих отрицать факт унии 1458 г. (впрочем, решение трёх патриархов, продиктованное политическими расчётами, не имело церковно-канонических последствий). Не меньшие сомнения у исследователей вызывает информация об участии представителя Антиохийского патриарха в общевосточном церковном Соборе 1484 г. в Константинополе. Собор, согласно существующим представлениям, окончательно подтвердил отказ православных церквей от Флорентийской унии и принял упрощённую процедуру возвращения в православие католиков и униатов.