В 1816 г. Луиджи Ламбрускини был избран генеральным викарием при генеральном препозите варнавитов кардинала Франческо Луиджи Фонтане. 6 сентября 1819 г. король Виктор Эммануил I назначил Луиджи Ламбрускини на кафедру архиепископства Генуя (по решению Венского конгресса Генуя вошла в состав Сардинского королевства); 27 сентября его назначение было утверждено папой Пием VII. Епископское рукоположение Луиджи Ламбрускини, состоявшееся 3 октября того же года в принадлежавшем варнавитам римском храме святых Власия и Карла, возглавил кардинал Джулио Мария делла Сомалья. 5 октября того же года Луиджи Ламбрускини был назначен ассистентом папского трона. Помимо управления Генуэзским архиепископством с 10 марта по 2 октября 1820 г. был администратором диоцеза Бруньято. В Генуэзском архиепископстве Луиджи Ламбрускини восстановил ряд монастырей, открыл духовную семинарию в городе Кьявари, осуществлял строгий контроль за деятельностью монашеских конгрегаций; в конце 1820 – 1822 гг. предпринял поездку по территории архидиоцеза с целью визитации приходов. В 1821 г. прилагал усилия к умиротворению мятежа в Генуе, убедив нового короля Карла Феликса не привлекать австрийские войска для подавления волнений, что способствовало установлению хороших отношений с королевским двором Сардинии-Пьемонта. Гостями Луиджи Ламбрускини в Генуе часто были консервативные европейские деятели, в том числе стоявший в то время на ультрамонтанских позициях французский философ и публицист пресвитер Фелисите Робер де Ламенне и итальянский политик и писатель Антонио Луиджи Раффаэле Капече Минутоло. 14 ноября 1826 г. папа Римский Лев XII (1823–1829 гг.) назначил Луиджи Ламбрускини апостольским нунцием во Франции при новом короле Карле Х. 8 февраля 1827 г. Луиджи Ламбрускини прибыл в Париж. Исполняя обязанности апостольского нунция, оставался Генуэзским архиепископом до 26 июня 1830 г.; 5 июля того же года наречён архиепископом Бейрутским in partibus infidelium. На посту нунция Луиджи Ламбрускини видел главную задачу в подчинении французских католиков (см. Галликанизм) Папскому престолу, а также в поддержке королевского двора и легитимистских кругов, призывая к постепенному упразднению конституционных свобод. После Июльской революции 1830 г. и прихода к власти «короля-гражданина» Луи Филиппа I Луиджи Ламбрускини негативно отнёсся к намерениям новой власти ограничить деятельность католической церкви во Франции, а также осудил переход А.Л.Р. де Ламенне на позиции либерализма: его поддержку отделения церкви от государства и отказа папы Римского от светской власти; эти идеи обсуждались в издаваемой А.Л.Р. де Ламенне совместно с Жан-Батистом Анри-Домиником Лакордером (1802–1861 гг.) и графом Шарлем Форбом де Монталамбером (1810–1870 гг.) газеты «L'Avenir» («Будущее»). В начале июля 1831 г. ввиду противоречий между Луиджи Ламбрускини и французским правительством с одобрения государственного просекретаря кардинала Томмазо Бернетти нунций покинул Париж и отправился в Рим. 30 сентября 1831 г. на тайной консистории папа Римский Григорий XVI (1831–1846 гг.) возвёл Луиджи Ламбрускини в достоинство кардинала-пресвитера.