Известность Мельхиору Кано принёс трактат «De locis theologicis libri duodecim» (12 книг о богословских локусах), где разработал свой метод аргументации в богословском споре. Работа над сочинением была начата в 1543 г., но первое издание вышло в свет уже после смерти автора, в 1563 г., в Саламанке. В своём труде Мельхиор Кано (как и другие деятели так называемой второй схоластики в Испании) стремился восстановить святоотеческие корни католического богословия, привести его в соответствие с критериями научного знания, способствовать улучшению литературной формы богословских сочинений. Исходя из того, что любое положение должно быть основано на рациональном доказательстве, бесспорном с точки зрения логики, или на авторитете, бесспорном с точки зрения христианского вероучения, Мельхиор Кано предложил установленную от имени католического богословия ценностную иерархию аргументов для тех случаев, когда аргументы приходилось выстраивать по старшинству или сопоставлять друг с другом. Система аргументов Мельхиора Кано состоит из десяти иерархически расположенных категорий: 1) авторитет Священного Писания; 2) авторитет церковного Предания; 3) авторитет церкви; 4) авторитет Соборов, «в первую очередь Вселенских»; 5) авторитет Римской церкви; 6) авторитет древних святых; 7) авторитет богословов (Мельхиор Кано относит к этой категории богословов-схоластов и знатоков канонического права); 8) «естественный разум» (ratio naturalis), т.е. результаты точных наук; 9) авторитет философов, «следующих естественному разуму», и юристов, состоящих на службе у светских государей; 10) авторитет «человеческой истории, либо написанной заслуживающими веры писателями, либо... на основе серьёзных и постоянных критериев». Первые семь категорий – «внутренние» богословские, среди них абсолютным преимуществом обладают Священное Писание и Предание (в отличие от протестантского принципа «только Писание» (sola Scriptura), согласно которому само Священное Писание является единственным и окончательным источником христианского вероучения, Мельхиор Кано обосновывает авторитетность Писания на том факте, что эту авторитетность провозглашает церковь, и Священное Писание может быть правильно истолковано только в лоне церкви). Последние три категории (рациональность, философские учения и авторитет истории) имеют лишь дополнительное, вспомогательное значение для богословия. Однако с практической точки зрения Мельхиора Кано беспокоили такие ситуации, в которых «данные истории» могли противоречить богословским постулатам. Вопрос о достоверности исторического знания и его «полезности» для богословия Мельхиор Кано связывал с профессиональной оценкой отдельных историков и в целом провозглашал ценными сведения из исторических сочинений. Надёжные («certi») данные можно получить только от «священных авторов» («auctores sacri»), остальные историки не могут быть им противопоставлены, но тем не менее своими «вероятными» («probabiles») положениями они помогают католическим богословам опровергать «противников и выдвигаемые теми ложные утверждения» («ad falsas adversariorum opiniones refellendas»). Если все «серьёзные и получившие одобрение» («graves ac probati») историки сходятся в подтверждении того или иного тезиса, разделяемого богословами, то богословие в совокупности подтверждается, согласно Мельхиору Кано, не только верой, но и доводами разума. Таким образом, история объявлялась необходимой дисциплиной. В заключительной книге трактата Мельхиор Кано рассматривал вопросы, связанные с использованием выделенных им локусов в схоластических диспутах и богословской полемике.