Но конец монашеской жизни Иеронима положила церковная смута: шла упорная борьба между православными и арианами, и раздоры проникли даже в его уединение. В 380 г. он был уже в Константинополе, где слушал проповеди Григория Назианзина и Григория Нисского, затем вернулся в Рим, где стал секретарем папы Дамасиса (его давнего друга), и возглавил кружок предавшихся аскезе знатных дам. Это были не только самые знатные, но и самые образованные женщины своего времени. Под влиянием Иеронима они приняли христианство и добровольно обрекли себя на монашескую жизнь, не будучи монахинями. Дружба с ними подвигла Иеронима на создание нескольких небольших трактатов в форме писем, главным из которых, наделавшим много шума, стало письмо к одной из них – «О сохранении девства». Чтобы подчеркнуть пагубность брачной жизни, Иероним очень едко высмеивал нравственную распущенность и религиозное лицемерие современного ему римско-христианского общества, в том числе духовенства. Никто из женщин и девушек, входивших в его кружок, не вышел замуж, а их огромное богатство пошло на благотворительные цели (возможно, в пользу Церкви), что вызвало раздражение римского общества. Письмо «О сохранении девства» восстановило против него буквально всех римских христиан, тем более что сам Иероним вызывал ненависть к себе еще и своим высокомерным и даже склочным характером.

Вскоре он с негодованием навсегда покинул Рим и снова уехал на Восток. Вслед за ним отправилась и одна из знатных римских матрон Павла, оставив в Риме маленького сына. Они посетили все места, связанные с Христом, повторив весь его путь. Некогда цветущая Палестина уже тогда постепенно превращалась в пустыню. Иероним писал: «Едва малые следы руин различаем на месте сильных некогда городов…» Это могло быть связано с изменением климата, поскольку поменялась «роза ветров», а также с общим упадком торговли на Востоке. Из Палестины они отправились в Александрию, посетили Нитрийскую пустынь – место подвигов первых египетских христиан.

Последние 34 года своей жизни Иероним провел в Палестине, где руководил комплексом им самим созданных монастырей, преподавал классическую литературу в монастырской школе. Непоследовательный, но очень впечатлительный человек и глубокий мыслитель, Иероним метался между восторгом перед древней культурой и ее отрицанием во имя христианской веры. В своем знаменитом рассказе о сновидении он пишет, как грозный Судия сказал ему с укором: «Ты цицеронианец, а не христианин!» Но если бы Иероним не принял на себя этого внутреннего конфликта, он не смог бы выполнить своего главного дела – перевода Библии на латинский язык. Этот перевод получил название Вульгата. Для этого дела нужен был человек, соединивший в себе христианский интерес к Библии и филологическое проникновение в чужую языковую сферу с тонким чувством языка, воспитанным на античных латинских авторах. Почти все книги были переведены им с еврейских подлинников, и стиль перевода сохраняет специфический строй древнееврейской поэзии едва ли не вернее, чем греческий перевод Библии, т.е. Септуагинты. Тем не менее, при своем появлении новый перевод вызвал бурные споры, так как многие из погрешностей прежнего перевода, исправленные Иеронимом, уже глубоко укоренились в церковной практике и вошли в привычку. Даже сама попытка делать какие-либо исправления в переводе Септуагинты считались дерзким нечестием. Таким же нечестием считалось, например, исправление книг во время реформ Никона.