Осознание своей гомосексуальности (на фоне любви к Мадлен Рондо) встревожило Андре Жида, и в 1895 г. он обращался по этому поводу к врачу, который обещал, что после вступления в брак всё придёт в норму, но этого не случилось. В конце 1910 гг. Андре Жид находился в состоянии «холодной войны» с другим кумиром молодёжи, Жаном Кокто, из-за юного Марка Аллегре, принимавшего ухаживания обоих литераторов Сложные многолетние отношения с Марком Аллегре, впоследствии известным режиссёром, нашли отражение в романе Андре Жида «Фальшивомонетчики» (1925 г.), который исследователи считают самым значительным его произведением; главного героя, писателя Эдуара, автор наделил многими собственными чертами. Ещё в 1911 г. Андре Жид написал трактат «Коридон», где доказывал, что гомосексуальность – не психическое отклонение, а естественная форма человеческой сексуальности, свойственная наиболее культурно и эстетически развитым обществам, которая нашла отражение в величайших произведениях искусства – от Гомера и Вергилия до Шекспира и Микеланджело. Публикация трактата во Франции в 1924 г. спровоцировала общественный скандал, Андре Жид подвергся обструкции даже со стороны друзей. Вместе с тем он через всю жизнь пронёс глубокое чувство к своей жене; драматические отношения с ней послужили исходным материалом для многих произведений писателя, в том числе для «Имморалиста» и «Плохо прикованного Прометея», им посвящена повесть «Тесные врата», которую критики считают самым совершенным из его сочинений, и опубликованная уже после смерти Андре Жида история его семейной жизни – «И ныне пребывает в Тебе». Но эта любовь так и осталась платонической – из-за невротического страха Мадлен перед физической близостью. Андре Жид начинал как символист, поклонник Стефана Малларме, но уже в 1894 г., после возвращения из Африки, разошёлся с символистами (этот разрыв ознаменовали «Топи», изданные в 1895 г.), увлёкся поэзией Уолта Уитмена и философией Фридриха Ницше; глубоким и долговременным оказался его интерес к творчеству Фёдора Михайловича Достоевского, и сам Андре Жид своими статьями и публичными лекциями, в 1923 г. составившими его книгу «Достоевский», немало способствовал популяризации творчества русского писателя во Франции. К каким бы направлениям исследователи ни относили его в дальнейшем (чаще всего к модернизму), красной нитью через всё творчество Андре Жида проходит тема завоевания индивидуальной свободы, в том числе свободы от условностей и предрассудков. Его творчество оказало значительное влияние на французских писателей предвоенного и послевоенного времени, в том числе на экзистенциалистов, и, прежде всего, Альбера Камю и Жана-Поля Сартра. В 1947 г. Шведская академия присудила Андре Жиду Нобелевскую премию по литературе «за глубокие и художественно значимые произведения, в которых человеческие проблемы представлены с бесстрашной любовью к истине и глубокой психологической проницательностью». В том же году он стал почётным доктором Оксфордского университета.