В конце XIII – начале XIV вв. венецианцы основали торговые фактории в Чёрном море – в Солдайе (современный Судак), Тане (современный Азов) и Трапезунде (современный Трабзон), в XV в. – в Синопе. Таким образом, сформировалась венецианская Романия – сеть владений и факторий республики, обеспечивавших её торговые и политические интересы во всём Восточном Средиземноморье. Подчинив высшее церковное руководство венецианской Романии папской курии, Венеция, тем не менее, допускала автономию православных церковных учреждений под контролем властей республики. Торговая и политическая экспансия Венеции привела к столкновению с другой крупной морской республикой – Генуей. В результате ряда войн, которые велись с переменным успехом (1261–1270, 1294–1299, 1351–1355, 1378–1381 гг.), по Туринскому мирному договору 1381 г. произошёл раздел сфер влияния Венеции и Генуи. Венеция получила преобладание в Восточном Средиземноморье, Генуя – в Причерноморье. Превращение Венеции в крупную морскую державу требовало создания продовольственной и сырьевой баз на континенте (терраферме, terra ferma), привлечения значительных людских ресурсов для флота, войска, ремесла. Не ограничиваясь владениями в Истрии, Албании и Далмации, Венеция перешла к более активной политике присоединения территорий в Италии. Ведя успешные войны против северо-итальянских сеньоров, в 1339 г. она присоединила Тревизо, в 1404–1405 гг. – Падую, Виченцу и Верону, в 1420 г. – Фриуль, ликвидировав государство Аквилейского патриархата, в 1425–1454 гг. – Брешию, Бергамо, Крему, Равенну. Укрепив владения на терраферме, Венеция стала могущественным континентальным государством. Мирный договор с Миланом, заключённый в 1454 г. в Лоди, установил границу двух государств по реке Адда. С XV в. основной угрозой владениям и интересам Венеции была экспансия турок-османов в Анатолии и на Балканах. Они захватили Фессалонику (1430 г.), Константинополь (1453 г.), Морею (1460 г.), Эвбею (1470 г.), Тану (1475 г.), Модон и Корон (1499–1500 гг.). В 1463–1479 гг. Венеция вела тяжёлую войну с Турцией, опираясь на поддержку Римских пап и союз с шахом Персии и Ак-Коюнлу Узун-Хасаном. Уступив ряд островных владений, республика по миру 1479 г. на условии уплаты дани сохранила основные владения в Эгеиде и Адриатике. На первом этапе Итальянских войн (1494–1513 гг.) Венеция использовала разгром Неаполитанского королевства для захвата портов Апулии: Трани, Бриндизи и Отранто. После поражения Миланского герцогства приобрела новые области Ломбардии с Кремоной, присоединила ряд городов Романьи. Успехи Венеции объединили против неё Папский престол, Францию, Испанию и германскую империю Габсбургов, и в 1508 г. оформилась антивенецианская Камбрейская лига.