18 января 1738 г. представлен кандидатом в архимандриты Троице-Сергиева монастыря, 4 июня того же года – на Архангельскую кафедру, 13 декабря – в архимандриты московского Новоспасского монастыря, 11 июня 1740 г. – на Вологодскую кафедру. В марте 1738 г. просил у Синода отпуска в Соловецкий монастырь, в котором случились беспорядки среди братии, и где Варсонофий не был с 1732 г. 30 июня 1740 г. был назначен, 13 июля хиротонисан во епископа Архангелогородского и Холмогорского, хиротонию возглавил Новгородский епископ Амвросий (Юшкевич). 8 января 1741 г. Варсонофий был возведён в сан архиепископа и прибыл в Холмогоры, 18 марта доносил Синоду, что епархия очень бедна, и просил заменить конскую повинность деньгами, освободив от их уплаты архиерейский дом. Не был склонен поддерживать школы, построенные его предшественниками, ссылался на бедность архиерейского дома. Неоднократно обращал внимание Синода на недостаток в епархии священнослужителей. Жаловался в Синод на старообрядцев Выголексинского общежительства, распространявших своё учение среди крестьян. В декабре 1746 г. доносил, что около сотни крестьян Топецкой, Кургоминской, Конецгорской волостей, увлечённые проповедью старообрядца Зотика Венедиктова, сожгли себя, несмотря на уговоры записаться в двойной оклад. В инструкции Варсонофия для воинской команды Архангелогородской канцелярии предписывалось осторожное и мягкое обращение с раскольниками. В ответ на запрос Синода о суевериях в 1751 г. сообщал, что в его епархии имеются один лжеюродивый и семь кликуш, которые и сыскиваются. Варсонофий был ревностным и строгим архиереем. Сурово наказывал клириков за дисциплинарные нарушения и за укрывательство старообрядцев. Священнослужителей, умерших от пьянства, приказывал «зарывать... без отпеву просто на поле и никакого поминовения над ними, яко над самоубийцами, не чинить». Поступок Варсонофия с клириками Архангельского собора, которых он много часов выдерживал босыми на льду 17 апреля 1742 г., в день Пасхи, стал известен в Синоде. 19 июля 1742 г. первенствовавший в Синоде архиепископ Амвросий (Юшкевич) писал Варсонофию: «Ваше Преосвященство... пошли... дорогою жестокости безмерной, к разорению Церкви Христовой следующею, от чего многие, оставив церкви, бежать от вас рады бы». Имеются свидетельства и о неоднократных случаях рукоприкладства со стороны Варсонофия по отношению к подчинённому ему духовенству. По императорскому указу в резиденции Варсонофия 24 октября 1744 г. поселилось сосланное в Холмогоры Брауншвейгское семейство. Архиерей перебрался в летний домик за Михеевским озером, в дальнейшем перенёс свою резиденцию в Новоприлуцкую Преображенскую пустынь Холмогорского уезда Архангельской губернии. Погребён в Преображенском соборе в Холмогорах. Расходы за неимением средств у покойного были отнесены за счёт архиерейского дома. Всё свое небольшое имущество Варсонофий при жизни раздал на помин души, в числе облагодетельствованных им лиц был отец Михаила Васильевича Ломоносова.