В Вяземском монастыре принял постриг и в 1677 г. был избран архимандритом будущий Тамбовский епископ Питирим, при котором наступил духовный и материальный расцвет обители. В ноябре 1681 г. в связи с предполагавшимся открытием Вяземского викариатства для содержания епископа монастырю передавалась «Малого-Тихонова пустынь Ярославецкого уезда с 90 дворами». С 1665 г. Вяземский монастырь открыл подворье в Москве, в приходе церкви во имя святых Космы и Дамиана, на ул. Покровке (30 изб), которое впоследствии сдавалось внаём. Во время крестного хода из Троицкого собора в Вяземский монастырь в 1679 г. архимандрит Питирим изъял «для подлинного ведения» у протопопа неверно написанную и подписанную икону «Святый и преподобный Аркадий Вяземский и Новоторжский». В 1722 г. в Вяземском монастыре принял постриг дворцовый дьяк, служивший «при комнатах» царя Ивана V Алексеевича, С.А. Кривский. Настоятельство архимандрита Ионы в первой половине XVIII в. сопровождалось рядом конфликтов. В 1722 и 1724 гг. в Синоде рассматривались дела по обвинению «монашествующими архимандрита Ионы в удержании из жалования». В 1727 г. иеромонах Иоиль, иеродиакон Иоасаф и монах Савва жаловались в Синод «в непристойных словах» на настоятеля. В результате расследования указом Синода 3 июля 1727 г. иеромонах Иоиль был переведён в Герасимов Болдинский монастырь, иеродиакон Иоасаф – в Лютиков монастырь, монах Савва – в Нилову Столобенскую пустынь. При архимандрите Макарии в Вяземском монастыре размещались Крутицкая духовная семинария (10 мая 1739 г. – 21 июня 1744г.), затем Вяземское духовное училище (в 1744 г.), выпускником которого был преподобный Макарий (Глухарёв). В 1700 г. Вяземский монастырь владел 116 крестьянскими дворами, в 1730 гг. к монастырю были приписаны Подмонастырская слобода, сёла Фёдоровское, Воскресенское, Зилово и Андреевское в Вяземском уезде, село Болдино в Звенигородском уезде, где проживало 2405 человек; обители принадлежали четыре мельницы на реках Вязьма и Днепр. На средства монастыря в 1735 г. в селе Фёдоровском был построен храм в честь Рождества Пресвятой Богородицы с приделом во имя Феодора Стратилата. По ревизии 1744 г., Вяземский монастырь владел 2398 крестьянами. В 1752 г. в монастыре жили: архимандрит, восемь иеромонахов, три иеродиакона и одиннадцать монахов, в 1758 г. – архимандрит, четырнадцать иеромонахов, четыре иеродиакона и шесть монахов. В 1764 г. Вяземский монастырь был отнесён к Смоленской епархии, причислен ко второму классу с определённым жалованьем. В описи монастыря 1774 г. кроме Одигитриевского, Вознесенского и Знаменско-Никольского храмов указаны каменные настоятельские покои, братский корпус с 12 кельями, казначейская палата, конюшня, братская поварня, хлебная, иконописная мастерская, кузница, квасоварня, столярная мастерская, два каменных погреба-ледника. Во время Отечественной войны 1812 г. Вязьма была оккупирована французскими войсками, Вяземский монастырь был разорён, несколько насельников убиты, остальная братия покинула обитель, которая оставалась разрушенной до конца 1820 гг.