В 1502 г. позиция Ивана III по отношению к семье своего покойного старшего сына стала ещё более жёсткой: 11 апреля были арестованы великий князь Дмитрий и его мать Елена, 14 апреля Василий Иванович был посажен «на великое княжение Володимирское и Московское и всея Руси самодеръжцем» (неизвестно, происходила ли при этом какая-либо процедура поставления, подобная акту 1498 г.). Этому предшествовала новая попытка Василия Ивановича «отъехать» в Литву, вероятно, с целью воздействия на великого князя (историк Александр Александрович Зимин (1920–1980 гг.) ставил под сомнение эту вторую попытку отъезда в Литву и объяснял её неверным прочтением соответствующего летописного сообщения, однако аргументы исследователя признаны неубедительными). Дмитрий Иванович умер в заточении в 1509 г., т.е. уже в княжение Василия Ивановича (по-видимому, насильственной смертью), ранее, в январе 1505 г., скончалась «в нятстве» его мать, обвинённая в ереси и связях с жидовствующими. Василий Иванович в качестве соправителя принимал участие в Соборе 1503 г., в Соборе против еретиков 1504 г., в других церковных и государственных мероприятиях. Став правителем страны после смерти Ивана III в октябре 1505 г., он продолжал внутреннюю и внешнюю политику отца. Первые два десятилетия его правления отличались относительной стабильностью, политическим и экономическим подъёмом, последние годы были осложнены проблемой престолонаследия. Большие успехи были достигнуты в процессе собирания и объединения земель, в расширении территории Русского государства, в централизации и государственном строительстве, во внешней политике. По завещанию Ивана III власть над основной территорией государства была сосредоточена в руках Василия Ивановича, но количество и размеры уделов его братьев и других родственников были ещё достаточно велики. Волоцкий удел был ликвидирован в 1513 г., после смерти бездетного князя Фёдора Борисовича. Братья Василия Ивановича (князья Семён Калужский и Дмитрий Угличский) скончались в 1518 и 1521 гг., оба бездетными, поскольку великий князь, не имея наследника, фактически запрещал своим братьям вступать в брак. Их владения перешли к великому князю, то же произошло позднее и с уделом князя Юрия Дмитровского (также бездетного), который был «поиман» в декабре 1533 г., почти сразу после смерти Василия Ивановича. Лишь самому младшему брату Василия Ивановича князю Андрею Старицкому было разрешено жениться в 1533 г., когда у Василия Ивановича уже родились два сына. Последним крупным полусамостоятельным центром в Восточной Руси оставалось великое княжество Рязанское, потерявшее независимость около 1521 г., когда последний рязанский великий князь Иван Иванович бежал в Литву. В 1510 г. произошло полное подчинение Пскова, решившее важные политические и военно-стратегические проблемы на западных рубежах.