Осенью 1940 г. ему разрешили выехать в Томск, в городской библиотеке он изучал новейшую литературу по гнойной хирургии, в том числе на немецком, французском и английском языках. На основании этого было закончено второе издание «Очерков гнойной хирургии». В начале Великой Отечественной войны он отправил телеграмму председателю президиума Верховного Совета СССР Михаилу Ивановичу Калинину (1875–1946 гг.): «Я, епископ Лука, профессор Войно-Ясенецкий…, являясь специалистом по гнойной хирургии, могу оказать помощь воинам в условиях фронта или тыла, там, где будет мне доверено. Прошу ссылку мою прервать и направить в госпиталь. По окончании войны готов вернуться в ссылку. Епископ Лука». Телеграмму в Москву не передали, а в соответствии с существующими распоряжениями направили в крайком. С октября 1941 г. профессор Войно-Ясенецкий стал консультантом всех госпиталей Красноярского края и главным хирургом эвакогоспиталя. Он работал по 8–9 часов, делая 3–4 операции в день, что в его возрасте приводило к неврастении. Тем не менее, каждое утро он молился в пригородном лесу (в Красноярске в это время не осталось ни одной церкви). 27 декабря 1942 г. епископу Луке, «не отрывая его от работы в военных госпиталях», было поручено управление Красноярской епархией с титулом архиепископа Красноярского. На этом посту он сумел добиться восстановления одной маленькой церкви в пригородной деревне Николаевка, расположенной в пяти км от Красноярска. В связи с этим и практически с отсутствием священников за год архипастырь служил всенощную только в большие праздники и вечерние службы Страстной седмицы, а перед обычными воскресными службами вычитывал всенощную дома или в госпитале. Со всей епархии ему слали ходатайства о восстановлении церквей. Архиепископ отправлял их в Москву, но ответа не получал. Летом 1943 г. впервые получил разрешение выехать в Москву, участвовал в Поместном Соборе, который избрал патриархом митрополита Сергия (Страгородского; 1943–1944 гг.); также стал постоянным членом Священного Синода, который собирался раз в месяц. Однако вскоре он отказался участвовать в деятельности Синода, т.к. длительность пути (около трёх недель) отрывала его от медицинской работы; в дальнейшем стал просить о переводе в Европейскую часть СССР, мотивируя это ухудшающимся здоровьем в условиях сибирского климата. Местная администрация не хотела его отпускать, пыталась улучшить его условия, поселив в лучшую квартиру, доставляла новейшую медицинскую литературу, в том числе на иностранных языках. Тем не менее, в начале 1944 г. он получил телеграмму о переводе в Тамбов. С 1943 г. официальный орган РПЦ «Журнал Московской Патриархии» печатал его статьи, в основном общественно-политического содержания. В частности, в статье «Праведный суд народа» Лука выступил сторонником смертной казни «обер-фюрера орды палачей и его ближайших сообщников-нацистов». В феврале 1944 г. военный госпиталь переехал в Тамбов, и Лука возглавил Тамбовскую кафедру. 4 мая 1944 г. во время беседы в Совете по делам Русской православной церкви при СНК СССР патриарха Сергия с председателем Совета Георгием Григорьевичем Карповым (1898–1967 гг.), патриарх поднял вопрос о возможности его перемещения на Тульскую епархию, мотивируя такую необходимость болезнью архиепископа Луки (малярия). В свою очередь, Г.Г. Карпов «ознакомил Сергия с рядом неправильных притязаний со стороны архиепископа Луки, неправильных его действий и выпадов». В служебной записке наркому здравоохранения РСФСР Андрею Фёдоровичу Третьякову (1905–1966 гг.) от 10 мая 1944 г. Г.Г. Карпов, указывая на ряд допущенных архиепископом Лукой поступков, «нарушающих законы СССР» (повесил икону в хирургическом отделении эвакогоспиталя № 1414 в Тамбове, совершал религиозные обряды в служебном помещении госпиталя перед проведением операций; 19 марта явился на межобластное совещание врачей эвакогоспиталей одетым в архиерейское облачение, сел за председательский стол и в этом же облачении сделал доклад по хирургии и другое), указывал наркому, что «Облздравотдел (г. Тамбов) должен был сделать соответствующее предупреждение профессору Войно-Ясенецкому и не допускать противозаконных действий, изложенных в настоящем письме. Кафедральным храмом архиепископа Луки стала открытая за полгода до его приезда в Тамбов городская Покровская церковь (вся епархия в 1944 г. насчитывала три действующих храма); она практически не была обеспечена предметами богослужения: иконы и иные церковные принадлежности были принесены прихожанами.