В 1446 г. Виссарион был назначен визитатором, а затем кардиналом-протектором греческих монастырей ордена св. Василия в Италии (см. Базилиане). Здесь он провёл ряд реформ по укреплению дисциплины и способствовал введению как квасного, так и пресного хлеба при Евхаристии. В 1447 г. при новом папе Николае V (1447–1455 гг.) Виссарион получил в управление митрополичью кафедру Манфредонии (Сипонто), а 5 марта 1449 г. был возведён в достоинство кардинала-епископа и определён на Сабинскую субурбикарную кафедру (епархии пригородных районов Рима, известных с древности; исторически на кафедры этих епархий назначаются наиболее влиятельные епископы Римской курии), но уже 23 апреля был переведён на кафедру Фраскати (античный Тускул), которую занимал почти 20 лет. В 1449–1458 гг. Виссарион управлял также епископством Мадзара-дель-Валло (Сицилия), в 1449 г. был назначен апостольским администратором латинского патриархата Иерусалима и занимал этот пост до марта 1458 г. Направленный в качестве папского легата в Болонью (1450–1455 гг.), Виссарион добился установления мира в городе, реформировав систему городского управления. Его усилиями были проведены реставрационные работы в церквах и Болонском университете, на его личные средства была возведена капелла Вознесения в церкви Санта-Мария дель Монте (в благодарность за труды граждане Болоньи воздвигли монумент с надписью: «Виссариону, епископу Тускуланскому, кардиналу Никейскому, нашему благодетелю»). Он  дважды рассматривался в качестве претендента в ходе выборов нового папы (в 1455 г. получил на конклаве 8 из 15 голосов, в 1471 г. – 6 из 18). Помня о своём происхождении, Виссарион всегда пытался оказать помощь греческому народу. После падения Византийской империи (1453 г.) он видел свою задачу в организации совместных действий европейских государств для организации крестового похода против турок. В июле 1453 г. Виссарион направил письмо венецианскому дожу Франческо Фоскари, в котором обрисовал угрозу Венеции, исходившую от господства турок на Адриатике, однако его пламенный призыв к борьбе не нашёл отклика. По поручению папы Каллиста III (1455–1458 гг.) Виссарион в 1455 г. побывал при дворе неаполитанского короля Альфонса I с целью склонить его к военному участию в борьбе с врагами христианства. Этой же цели он пытался достичь на встрече глав европейских государств в Мантуе (1459 г.). Получив поддержку папы Пия II (1458–1464 гг.), Виссарион выступил с речью, в которой предложил конкретный план крестового похода и способы его организации. В 1460–1461 гг. как папский легат он побывал в Германии, пытаясь пропагандировать идею крестового похода, но помехой была вражда императора Фридриха III Габсбурга (1440–1493 гг.) с его братом, эрцгерцогом Австрийским Альбрехтом VI. Выполняя поручения папы в Венеции, Виссарион в 1463 г. вёл переговоры об организации военной экспедиции; в результате Сенат принял решение объявить войну султану. Папа Пий II также начал подготовку к походу против турок (для которого Виссарион на собственные средства снарядил галеру), но смерть папы привела к отмене этого мероприятия. В конце апреля 1463 г. Виссарион получил титул латинского патриарха Константинополя, став преемником умершего кардинала Исидора (бывший митрополит Киевский; рукоположен в 1436 г., прибыл на Русь в 1437 г., в 1441 г. бежал из Москвы в Литву, а затем в Рим). От него же он унаследовал и должность декана Священной коллегии кардиналов, самую почётную после папы в католической иерархии. Папа Павел II (1464–1471 гг.) в 1468 г. назначил Виссариона на Сабинскую субурбикарную кафедру. Считая своим долгом продолжить дело Исидора по привлечению к унии Русскую церковь, он направил послание великому князю Иоанну III Васильевичу (1462–1505 гг.) с предложением вступить в брак с племянницей последнего византийского императора Константина XI Палеолога (1449–1453 гг.) Зоей (Софьей), которая нашла убежище в Риме. Его брачный план увенчался успехом: бракосочетание Иоанна III и Софьи состоялось в Москве 12 ноября 1472 г.