В конце XV – начале XVI в. налаживаются постоянные русско-афонские связи, на Русь за милостыней отправляются посольства афонских монахов. В 1515 г. в Москве побывали ватопедский духовник Нифонт и старец Мелетий из Великой Лавры. Они возвратились на Афон с посланником Василия III Ивановича (1505–1533 гг.) боярином Василием Копылом, который доставил проту Святой Горы две тыс. руб. для раздачи по всем монастырям. В Ватопед великий князь пожертвовал серебряную чару, камчатые ризы и пелену к иконе Благовещения. В монастыре также хранится дар царицы, первой жены Ивана IV Васильевича «Грозного» (1548–1584 гг.) Анастасии Романовны Захарьиной-Юрьевой (1530/1532 – 1560 гг.) – мозаичная икона правоверной Анны с Пресвятой Богородицей (конец XIII – начало XIV в.). Иоанн IV Грозный отправил в 1582 г. в Ватопед за помин души якобы убитого им царевича Иоанна 820 руб. (100 из которых предназначались для монастырской больницы), а царь Феодор Иоаннович «Блаженный» (1584–1587 гг.) в 1584 г. отправил 600 руб. за помин души своего отца и жалованную грамоту, разрешавшую инокам этого монастыря периодически приезжать за милостыней, беспрепятственно и беспошлинно пересекать границы и обеспечивавшую выдачу им содержания. Ватопедский архидиакон Авраамий в 1586 г. привёз царю от игумена и братии благодарственную грамоту. С богатой милостыней возвратился в 1588 г. на Афон ватопедский экклисиарх Григорий, доставивший в Москву икону и миро великомученика Георгия, подаренные обители византийским императором Андроником II Палеологом (1282–1328 гг.). В мае 1591 г. в свите Тырновского митрополита Дионисия в Россию прибыл ватопедский старец Софроний, который преподнёс царю Феодору Иоанновичу мощи мученика Кирика, а в 1593 г. в Ватопед была отправлена милостыня по случаю рождения царевны Феодосии. Ватопед занимал особое место среди монастырей православного Востока, и многие ватопедские иноки впоследствии достигали высоких постов в церковной иерархии. Так, ватопедский игумен Манассия в 1486 г. был избран митрополитом г. Серры, а в 1491 г. – Константинопольским патриархом (1491–1497 гг.). Ватопедский протосинкелл Мефодий в 1490 г. стал митрополитом Веррии. Многие архиереи, уходившие на покой, поселялись в Ватопеде, например, митрополиты Кирилл Патрский (вторая половина XV в.), Малахия Мифимнийский (начало XVI в.), Митрофан Христианопольский (вторая половина XVI в.), Иеремия Монемвасийский (вторая половина XVI в.) и др. Исследователи особо отмечают учёного Фессалоникийского митрополита Макария, прожившего в Ватопеде после ухода с кафедры около 20 лет (1527–1546 гг.) под именем монаха Михаила и оставившего монастырю значительное собрание книг. Ватопед был местом монашеских подвигов преподобномученика Феофана (ум. в 1559 г.), принявшего в молодости ислам, но после раскаявшегося и много лет подвизавшегося в постах и молитвах. Он отправился в Константинополь и публично исповедал Христа на том месте, где прежде отрёкся от Него (стойко перенеся все пытки, принял мученическую кончину). В середине XV в. в монастыре работал славянский монах-переводчик Антоний. О его деятельности исследователям известно из рукописи 1473 г., содержащей «Слова» Иоанна Златоуста, переведённые Владиславом Грамматиком, который называет в числе оригиналов сербский перевод, выполненный в Ватопеде монахом Антонием для архидиакона Студеницкой митрополии Никиты. Здесь жил и знаменитый переводчик богослужебных книг на славянский язык иеромонах Савва, которого предполагали отправить в Россию для правки книг. В 1518 г. по просьбе великого князя Василия III в Москву прибыл Максим Грек, до этого около десяти лет подвизавшийся в Ватопеде (он сыграл значительную роль в культурной жизни России XVI в. и оставил после себя огромное литературное наследие). По мнению ряда исследователей, с конца XVI в. начинается новый период в истории Ватопеда, характеризующийся дальнейшим экономическим развитием и ростом влияния монастыря; в значительной степени это связано с увеличением его земельных владений. Исследователи отмечают, что если учесть, что в XVII в. во многих афонских монастырях наблюдались экономический спад и запустение (Ксенофонт, Русик, Кастамонит и др.), то на этом фоне положение Ватопеда и некоторых других обителей (Иверский и Хиландарский монастыри, Дионисиат) можно назвать процветающим.