К концу жизни Тициан выработал новую технику живописи. Он накладывал краски на холст и кистью, и шпателем, и пальцами. Прозрачные лессировки в его поздних картинах не скрывают подмалёвка, обнажая местами зернистую фактуру холста. Из сочетания многообразных по форме свободных мазков, как бы обнажающих творческий процесс художника, рождаются образы, исполненные трепетной жизненности и драматизма». Последние годы жизни после возвращения из Аугсбурга (1551 г.) Тициан безвыездно живёт в Венеции. Теперь его творчество протекает в иной обстановке. В Венеции начинает сказываться усиление реакции, в изобразительном искусстве наблюдается увлечение декоративными формами, и сказывается некоторое влияние маньеризма. Однако Тициан остаётся верен традициям Возрождения. Многочисленные мифологические картины этих лет позволяют с ещё большей силой, чем раньше, почувствовать великолепие человеческого тела. Таковы поздний вариант «Данаи» (1554 г.), «Венера перед зеркалом» (1555 г.), «Диана и Актион» (1559 г.). К последним шедеврам относятся «Положение во гроб» (1559 г.), «Благовещение» (около 1564 – 1566 гг.), «Венера, завязывающая глаза Купидону» (около 1560 – 1565 гг.), «Несение креста» (1560 гг.), «Тарквиний и Лукреция» (1569–1571 гг.), «Святой Себастьян» (около 1570 г.), «Коронование терновым венцом» (около 1572 – 1576 гг.), «Пьета» (1575–1576 гг.). Всё же тревога и разочарование начинают сказываться в последние годы в творчестве Тициана. В это время в религиозных картинах он всё чаще обращается к драматическим сюжетам, где с большой экспрессией изображает человеческое страдание. Таковы его «Мучение святого Лаврентия» (1550–1555 гг.), «Терновый венец» (около 1579 г.), «Святой Себастьян» (1570 г.) и, наконец, проникнутое уже каким-то отчаянием «Оплакивание Христа» (1573–1576 гг.). В этот период Тициан достигает вершины живописного мастерства. Теперь в его картинах исчезают контрасты больших красочных пятен, но зато принцип контрастных сопоставлений пронизывает каждую частицу его живописи. На противопоставлении холодных и тёплых тонов он строит теперь и изображение человеческого тела, и пейзаж. Манера письма Тициана становится всё более широкой и свободной: местами, в светах, он накладывает краску пастозно и густо, тени же, напротив, прописывает жидко и легко, позволяя просвечивать горячему красноватому подмалёвку и не скрывая зернистой фактуры холста. Поздний Тициан говорит на языке, близком языку Диего Веласкеса (1599–1660 гг.) и Рембрандта, он – духовный отец всех этих позднейших художников, которые специфически живописными средствами (соотношениями тонов, пятном, динамическим мазком, фактурой красочной поверхности) передавали мир в его ощутимой материальности. Он больше других художников поставил на место статуарности динамическую живописность, заменив господство линии господством цветового массива, пятна. Эти новые приёмы оказали огромное влияние на дальнейшее развитие европейской живописи и были использованы крупнейшими мастерами последующих эпох. В 1575 г. в Венеции начинается эпидемия чумы. Тициан, заразившись от своего сына, умирает 27 августа 1576 г. Его нашли на полу мёртвым с кистью в руке. Вопреки законам, предписывавшим сжигать тела умерших от чумы, Тициан был похоронен в венецианском соборе Санта-Мария Глориоза деи Фрари. На его могиле высечены слова: «Здесь лежит великий Тициан Вечелли – соперник Зевсов и Апеллесов». В честь Тициана назван кратер на Меркурии.