В день коронации Сикст V, вместо традиционной амнистии, приказал отправить на виселицу 60 еретиков, в назидание другим. Став папой, он сразу же вызвал к себе сестру Камиллу, подарил ей поместье, дворец и назначил огромную пенсию. Автору анекдота о прачке, превратившейся в принцессу, слишком явно указывавшего на Камиллу, папа приказал вырвать язык и отсечь правую руку. Его правление считается одним из самых замечательных. С первых месяцев своего понтификата Сикст V решил покончить с бандитизмом, который со времён его предшественника безнаказанно процветал в Риме и на ведущих к нему дорогах. Папа применил жестокие меры: приказал рубить пойманным разбойникам головы и выставлять на всеобщее обозрение на мосту, который вёл к замку св. Ангела. По его приказу в городе публично казнили несколько тысяч преступников, из-за чего Сикст V получил прозвище «железного папы». Папский флот отбросил пиратов, угрожавших подвозу продуктов для жителей Рима. Сикст V стремился к обеспечению правосудия, упорядочил финансы, прибегая для этого к тяжёлым налогам, и собрал фонд в 6 млн. скуди. Введя режим строгости в исполнение папских указов, Сикст V казнил даже за грехи 10-летней давности, издал буллу против астрологов. Папа приказал осушить Понтийские болота, благодаря чему малярия перестала быть серьёзной проблемой для Рима, устроил большой водопровод, названный по его имени Аква Феличе, расширил Ватиканскую библиотеку, для которой воздвиг великолепное здание, основал собственную типографию для издания церковных писателей. В 1586 г. папа установил максимальное количество членов Коллегии кардиналов – 70 чел. (этот принцип соблюдался до середины XX в.). В 1588 г. Сикст V реорганизовал Римскую курию, главные учреждения которой (15 конгрегаций) просуществовали вплоть до второго Ватиканского собора. Для укрепления связей региональных церквей с папством он постановил сделать визиты епископов в Рим и их отчёты регулярными. В Церковном государстве поддерживал развитие передового по тому времени сельского хозяйства и промышленности, финансировал общественные работы (строительство мостов, сети дорог). В Фермо основал университет, в Риме – коллегию св. Бонавентуры для молодых францисканцев, в Болонье – коллегию Монтальто. Расходы по содержанию папского двора он ограничил и в заботах о своих родственниках проявлял большую умеренность. Богословским спорам папа не оказывал поддержки. Так, например, он предписал иезуитам прекратить спор, который они затеяли с Лувенским университетом. Предусмотрительность папы способствовала увеличению папской казны. Наоборот, в политических делах Сикст V принимал живое участие, поддерживал довольно хорошие отношения со всеми монархами, старался одного ослабить посредством другого и всех привести в зависимость от папского престола. Папа интриговал против Франции, стравливал Англию с Испанией, расставлял дипломатические сети против Швейцарии. Тем не менее, его дипломатические акции были не совсем удачными. План папы установления зависимости от папского престола не увенчался успехом, хотя он сумел побудить императора Рудольфа II (1576–1612 гг.) к преследованию протестантов. Большого труда стоило папе удержаться на нейтральных позициях между Францией, Испанией и Наваррой (он играл в этом крупную роль и поддерживал герцогов Гизов против гугенотов). Английскую королеву Елизавету (1558–1603 гг.) и лидера гугенотов Генриха IV Наваррского (1553–1610 гг.) папа отлучил от церкви; тем же грозил и французскому королю Генриху III Валуа (1574–1589 гг.). Надежда на то, что мощь испанской армады сломит протестантскую Англию, развеялась в 1588 г. вместе с гибелью кораблей Филиппа II в проливе Ла-Манш.