Работая в своём родном городе, он написал масляными красками образ «Матерь Милосердия, с предстоящими ей святыми» и пределлу к нему со сценами Страстей Господних, для местного общества Делла Мизерикордиа, а также фреску «Воскресение Христово» (1458 г.) в Палаццо Коммунале. В 1469 г. Пьеро делла Франческа был призван ко двору герцога Федерико да Монтефельтро в Урбино, где, по заказу этого государя, выполнил картину «Бичевание» в ризнице урбинского собора (в Урбинской галерее). Это – одна из самых загадочных картин Пьеро делла Франческа, напоминающая по своей композиции диптих, где в левой части – сцена бичевания, а в правой – трое беседующих мужчин. Существует три версии сюжета, изображенного на картине. Самая распространенная убеждает, что перед нами бичевание Иисуса Христа перед Пилатом (во многих источниках эта картина упоминается именно как «Бичевание Христа», «Бичевание Спасителя»). Согласно другой версии, это – папа Римский Мартин I (649–653 гг.), который был вызван в Константинополь на суд (Рим в то время входил в состав Византийской империи), осуждён и впоследствии принял мученическую смерть. По третьей версии, это – сон Иеронима Блаженного (Иерониму однажды приснилось, что он подвергся бичеванию за чтение язычника Цицерона). Три фигуры на заднем плане – два человека и ангел с босыми ногами – обсуждают отношение между классической и патристической литературой, как это отразилось в истории сна Иеронима. В центре – Мадонна на троне со спящим Иисусом, далее слева направо: Иоанн Креститель, Св. Бернардин, Св. Иероним (в образе монаха-отшельника, бьющего себя камнем в грудь), Св. Франциск (показывающий стигматы), Св. Петр Мученик (с раной на голове) и Иоанн Богослов. Позади них архангелы, а впереди сам Федерико да Монтефельтро, коленопреклоненный. Считается, что Федерико заказал эту роспись в честь рождения наследника престола Гвидубальдо, но вскоре последовала смерть его супруги Баттисты Сфорца (в 1472 г.), и этим алтарным образом он хотел обеспечить протекцию своему роду. Реставрация и недавние исследования показали, что первоначальный размер картины был уменьшен, а художник намеревался включить в композицию больше архитектуры и пространства, сделав её более воздушной. Сейчас уже трудно разгадать все возможные аллегории в этой картине, такие, как страусиное яйцо, символизирующее непорочное зачатие, новую жизнь (оно является и эмблемой рода Монтефельтро), спящий Иисус на руках Мадонны одновременно и символ материнства и символ смерти, что ещё больше подтверждает возможный траурный оттенок этой работы. Пьеро делла Франческа написал также два парных портрета герцога и его жены. Это – погрудные профильные портреты, какие было принято писать в то время, но он сумел придать им особую величавость. Поместив изображение на фоне далекого пейзажа с низко опущенным горизонтом, художник с удивительной тонкостью сумел живописно объединить фигуры с окружающей воздушной средой. Пьеро делла Франческа много занимался теоретическими вопросами, связанными с искусством, а также математическими проблемами. Результатом этих занятий являются трактаты «О перспективе в живописи» (Милан, Амброзианская библиотека) и «Книжица о пяти правильных телах». В трактате о перспективе Пьеро делла Франческа дал гораздо более полное и развернутое описание приемов ее построения, чем то, которое содержалось в трактате Леона Баттиста Альберти (1404–1472 гг.). Вероятно, что ими он снискал гораздо больший авторитет в свое время и в XVI–XVII вв., чем живописью. Однако живопись Пьеро делла Франческа сыграла огромную роль для развития искусства Средней и Северной Италии. Его творчество явилось здесь главным проводником традиции Ренессанса и способствовало изживанию готического наследия, особенно долго сохранявшегося в искусстве этих областей.