В изображениях Богоматери с Младенцем на троне художник следовал ренессансному идеалу Божественного материнства (Валенсия, сакристия собора; Мадрид, ратуша; Мадрид, Прадо). На испанской почве в творчестве Берругете возобладала архаическая концепция, что проявилось в подчас неточном соблюдении перспективы, затененности пространства, использовании золотого фона, разномасштабности фигур. Картины, предназначенные для алтарных композиций, стали совсем небольшими, их житийный характер потребовал многофигурных сцен, сюжетной повествовательности, введения деталей. Вместе с тем в творчестве Берругете, как ни у одного испанского живописца того времени, быстро выявились черты национального художественного видения, сочетающего привязанность к натуре, к материальности форм с суровой духовной экзальтацией. Воздействием ренессансной традиции отмечены торжественные, полные живой наблюдательности картины главного алтаря Св. Фомы Аквинского в церкви Св. Фомы (Сан Томе) в Авиле с центральной композицией, изображающей церемонию облачения юноши Фомы в монашеское одеяние, или сцену чудесного появления апостолов Петра и Павла в келье святого. Когда-то находившиеся в этой церкви циклы алтарных картин, посвященных основателю ордена – св. Доминику де Гусману и св. Петру Мученику (после 1495, ныне – Мадрид, Прадо), не все художественно равноценны. В рамках церковной иконографии мастер запечатлел то, что мог наблюдать в реальной жизни: сцену осуждения еретиков на городской площади («Св. Доминик на аутодафе»), столь характерный для католической Испании эпизод сожжения еретических книг («Св. Доминик, сжигающий книги»), выразительные типы слепца-нищего и его поводыря («Чудо перед ракой Св. Фомы»), собрание духовенства в строгом монастырском зале («Явление Девы Марии монахам»). В интерьерах с готическими сводами и орнаментацией, звездчатыми мавританскими потолками, изразцами на стенах, в затканных золотом узорчатых занавесях, парчовых одеждах вельмож, контрастирующих с черными монашескими рясами, – зримое ощущение бурной и переломной эпохи в истории Испании, исполненной подъема и драматизма. Одно из главных завоеваний Берругете состояло в гуманистическом утверждении человеческой личности. Действующие лица его религиозных картин наделены значительностью, индивидуальностью облика. Мастера особенно привлекал образ возвеличенной выдающейся личности прошлого. Полуфигуры иудейских царей в драгоценных одеяниях (алтарь церкви Св. Евлалии в Паредес де Нава), святых Августина, Матфея, Иеронима (главный алтарь собора в Авиле) как бы возвратили его к работам в Урбино. Характер изображений, помещенных в пределлах, их масштаб во многом изменились, но сохранилось главное – стремление донести до зрителя физическую и нравственную красоту, мудрость, душевную стойкость, преданность идее, внутреннюю силу этих людей. К изображению св. Матфея в соборе Авилы близка картина «Иоанн Евангелист на острове Патмос» (Гранада, Королевская капелла, собрание сакристии), сливающая традиции нидерландского и итальянского искусства. В Испании рубежа XV–XVI столетий еще не сложились условия для подлинно творческого продолжения того, что было достигнуто в живописи Берругете, отзвук его исканий обычно стремятся найти уже в XVII в.